2021年10月29日，《自然-通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所及復(fù)旦大學(xué)徐書(shū)華團(tuán)隊(duì)的研究成果“Refining models of archaic admixture in Eurasia with ArchaicSeeker 2.0 ”。該項(xiàng)工作提出了一種基于隱馬爾科夫模型（Hidden Markov Model）的計(jì)算分析新方法ArchaicSeeker 2.0。相比于之前的方法，新方法能更有效地檢測(cè)和量化近緣種的基因交流并在更精細(xì)的尺度上重構(gòu)復(fù)雜的基因交流歷史；該方法也適用于非人類物種的遺傳數(shù)據(jù)分析。研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用新方法分析了公共開(kāi)放數(shù)據(jù)庫(kù)中的人群基因組數(shù)據(jù)，重塑了歐亞大陸以及大洋洲現(xiàn)代人類（modern humans）史前與遠(yuǎn)古人類（archaic hominins）的基因交流模型并重構(gòu)了現(xiàn)代人類的史前演化歷史。
人類作為地球生命演化中很晚才出現(xiàn)的物種，歷史十分短暫，但是過(guò)程卻錯(cuò)綜復(fù)雜。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代人類的祖先在“走出非洲”、向全球探索的征途中，可能與先期抵達(dá)的古人類接觸并共存了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期，并且期間產(chǎn)生了基因交流。其中比較有代表性的古人類是目前已知的尼安德特人和丹尼索瓦人。雖然這些古人類作為物種在3萬(wàn)年前都走向了滅絕，但他們的基因片段卻散布在包括我們自己在內(nèi)的現(xiàn)存人類的基因組中。這個(gè)有趣的現(xiàn)象吸引了人類學(xué)、歷史學(xué)、地質(zhì)學(xué)、古生物學(xué)、考古學(xué)、遺傳學(xué)等眾多領(lǐng)域的科學(xué)研究者，有趣的、甚至令人驚奇的發(fā)現(xiàn)也持續(xù)在出現(xiàn)。然而，幾個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題亟待解決或缺乏令人滿意的答案：1）如何在現(xiàn)代人類基因組中準(zhǔn)確地識(shí)別出這些古人類的基因片段？2）通過(guò)對(duì)這些基因片段的研究是否可以揭示出現(xiàn)代人類與古人類的族群交融史？3）通過(guò)對(duì)從古人類遺傳交融的分析視角，重新審視長(zhǎng)期以來(lái)建立的人類演化模型，是否應(yīng)修正或者改變我們對(duì)現(xiàn)代人類演化歷史的認(rèn)知？4）與古人類的遺傳交融對(duì)現(xiàn)代人類遺傳和表型多樣性產(chǎn)生什么影響？特別是這些古人類基因片段具有什么樣的進(jìn)化和醫(yī)學(xué)意義？出于對(duì)這些問(wèn)題的好奇與研究熱情，研究團(tuán)隊(duì)在前期研究基礎(chǔ)上提出了新方法ArchaicSeeker 2.0，藉由該方法分析和探討了東亞、南亞、歐洲及大洋洲的現(xiàn)代人群與尼安德特人、丹尼索瓦人之間基因漸滲、共同演化的歷史重構(gòu)等一系列重要問(wèn)題。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將該方法應(yīng)用于分析全球人群基因組公共數(shù)據(jù)，從現(xiàn)代人類基因組中檢測(cè)遠(yuǎn)古人類的基因序列并在更精細(xì)的尺度上重構(gòu)史前人類在歐亞大陸的遷徙和基因交流歷史。
1）曾經(jīng)發(fā)生在史前的基因交流，站在現(xiàn)代人類的立場(chǎng)，可視為遠(yuǎn)古人類對(duì)現(xiàn)代人類的基因滲入或遺傳漸滲（genetic introgression）。由于基因滲入事件發(fā)生的時(shí)間比較久遠(yuǎn)（距今3~10萬(wàn)年前），古人類的基因片段由于基因重組往往碎片化為平均長(zhǎng)度只有幾萬(wàn)個(gè)核苷酸的DNA序列（人的基因組為30億核苷酸長(zhǎng)度），并且極度分散于現(xiàn)代人類基因組中。相比于近期的族群遺傳融合（如美國(guó)黑人、南美拉丁裔人群）動(dòng)輒幾百萬(wàn)核苷酸大小的祖先片段，遠(yuǎn)古人類滲入的基因片段短了近百倍，為檢測(cè)和判定工作帶來(lái)諸多困難。除此之外，經(jīng)過(guò)現(xiàn)代人類基因庫(kù)幾萬(wàn)年的重組稀釋，遠(yuǎn)古人類基因片段總體上通常只占現(xiàn)代人全基因組序列的1~2%。極低的頻率，極短的長(zhǎng)度，和遠(yuǎn)古人類基因組數(shù)據(jù)的缺失等諸多因素都增加了從現(xiàn)代人類基因組序列中搜尋和鑒定遠(yuǎn)古人類基因片段的難度。而基于這1~2%的基因滲入信息推斷史前人類發(fā)生的歷史，則是一個(gè)更具挑戰(zhàn)的問(wèn)題。這也是長(zhǎng)久以來(lái)各種方法的嘗試都未取得良好效果的重要原因。研究團(tuán)隊(duì)為此專門(mén)設(shè)計(jì)了一種尋找遠(yuǎn)古人類基因滲入片段，基于滲入片段長(zhǎng)度推斷遠(yuǎn)古人類基因滲入歷史的方法——ArchaicSeeker 2.0（圖1）。該方法包含三個(gè)組成部分：（1）基于隱馬爾科夫模型的滲入片段搜尋算法（seeking algorithm）；（2）基于最大似然估計(jì)的序列匹配算法（matching algorithm）；（3）基于似然比檢驗(yàn)（likelihood ratio test）和最大期望算法（EM algorithm）的演化歷史重構(gòu)算法（history reconstruction algorithm）。相比于其他方法，ArchaicSeeker 2.0 有如下三個(gè)優(yōu)勢(shì)：首先，該方法通過(guò)滲入片段搜尋算法，可以從海量的現(xiàn)代人基因組數(shù)據(jù)中，快速鑒定潛在的滲古人類基因序列，并能精準(zhǔn)判定每個(gè)片段的大小和確定邊界；其次，該方法在判定基因滲入片段的祖源過(guò)程中不依賴于是否具備已知的遠(yuǎn)古人類基因信息；第三，基于ArchaicSeeker 2.0 的歷史重構(gòu)算法，不依賴于海量計(jì)算機(jī)模擬，即可有效地重構(gòu)極為復(fù)雜的遺傳漸滲歷史。ArchaicSeeker 2.0 的這些獨(dú)特優(yōu)勢(shì)性能在計(jì)算機(jī)模擬數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析中得到了系統(tǒng)的評(píng)估與確證。結(jié)果表明，在遠(yuǎn)古人類基因片段的判定方面， ArchaicSeeker 2.0 達(dá)到了超過(guò)90%的準(zhǔn)確率，而誤判率僅為約0.14%。在幾乎所有的模擬實(shí)驗(yàn)中，至少 80%以上推斷的古人類片段都能被匹配至正確的祖先上。同時(shí)，ArchaicSeeker 2.0 在遺傳混合事件次數(shù)、基因滲入比例和遺傳交融發(fā)生的時(shí)間估計(jì)上也有良好的表現(xiàn)。ArchaicSeeker 2.0 對(duì)遠(yuǎn)古人類基因滲入片段精準(zhǔn)而高效地檢測(cè)以及對(duì)遺傳滲入歷史的準(zhǔn)確推斷，也為研究現(xiàn)代人類和遠(yuǎn)古人類的混合歷史重構(gòu)提供了必備的信息和進(jìn)一步分析的基礎(chǔ)。
圖1. ArchaicSeeker 2.0 方法原理示意圖
2）早前研究表明非洲以外的現(xiàn)代人類基因組中存在少量尼安德特人、丹尼索瓦人等遠(yuǎn)古人類的滲入基因序列。然而不少關(guān)鍵的問(wèn)題，如這些基因片段是何時(shí)、何地以及經(jīng)由哪種遠(yuǎn)古人類滲入現(xiàn)代人類基因組，尚有較大爭(zhēng)議。此前主流的研究結(jié)果大多基于DNA序列差異來(lái)計(jì)算混入片段和遠(yuǎn)古人類基因組差異，即通過(guò)分子鐘計(jì)算分歧時(shí)間的方式確定滲入時(shí)間。但是，這類方法要求已測(cè)序的遠(yuǎn)古人類為基因滲入的遠(yuǎn)古人類的直系后代，否則估計(jì)的時(shí)間會(huì)較實(shí)際滲入時(shí)間偏早。而ArchaicSeeker 2.0 方法是基于遠(yuǎn)古人類滲入基因片段的長(zhǎng)度分布來(lái)推斷滲入歷史，該方法不僅能有效估計(jì)基因滲入時(shí)間，也能對(duì)滲入事件發(fā)生次數(shù)進(jìn)行更準(zhǔn)確的估計(jì)。利用ArchaicSeeker 2.0 方法，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)東亞、南亞、歐洲、大洋洲以及現(xiàn)代亞歐人類祖先烏斯特-伊斯姆人與尼安德特人、丹尼索瓦人的混合時(shí)間、次數(shù)進(jìn)行估計(jì)。結(jié)合考古學(xué)證據(jù)，研究人員從時(shí)空尺度上重構(gòu)了現(xiàn)代人類和遠(yuǎn)古人類的遺傳交融歷史。
3）之前關(guān)于古人類與現(xiàn)代人類遺傳混合的研究，大多基于現(xiàn)代人類“單次出非洲”的模型。然而研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，“單次出非洲”模型與現(xiàn)代人類史前和其他古人類如尼安德特人、丹尼索瓦人等的混合時(shí)間與次數(shù)存在矛盾。目前的數(shù)據(jù)需要至少兩次出非洲遷移事件才能較好地解釋。一次較早的“出非洲”遷徙發(fā)生在距今約6~12萬(wàn)年前，而較晚近的一次發(fā)生在距今6萬(wàn)年以后。早期走出非洲的現(xiàn)代人類祖先，在距今約9.4萬(wàn)年到11.9萬(wàn)年前，在中東、南亞附近，與丹尼索瓦人發(fā)生了第一次接觸和基因交流。而后，他們繼續(xù)向東前進(jìn)，一部分留在南亞，一部分向北到達(dá)東亞南部，并分別與本地的丹尼索瓦人發(fā)生遺傳交融。還有一支繼續(xù)向東南遷徙，在距今6.2萬(wàn)年至6.4萬(wàn)年前，穿過(guò)華萊士線（Wallace Line）到達(dá)大洋洲與已先期到達(dá)的一支丹尼索瓦人融合。近期走出非洲的現(xiàn)代人類，距今4.8萬(wàn)年至5.9萬(wàn)年前，在中東地區(qū)與尼安德特人發(fā)生第一次接觸和基因交流，之后，他們分別遷徙至歐洲、南亞、東亞，與各地尼安德特人發(fā)生了第二次族群融合。隨后，南亞對(duì)歐洲的遷徙還將極少量的丹尼索瓦人的基因序列帶入歐洲（圖2-3）。
圖2. 現(xiàn)代人類史前遷徙路線及其與遠(yuǎn)古人類的基因交流模式示意圖
圖3. 現(xiàn)代人類演化及其與遠(yuǎn)古人類遺傳交融模式示意圖
4）基于ArchaicSeeker 2.0 對(duì)古人類基因滲入片段精準(zhǔn)高效地評(píng)估，研究團(tuán)隊(duì)分析了全球近300個(gè)現(xiàn)代人群中遠(yuǎn)古人類基因滲入序列功能及其分布特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)它們富集于免疫，體重（ZNF169 ），心肺功能（HHAT ），紫外線響應(yīng)和碳水化合物的代謝（HYAL1、HYAL2、HYAL3 ）等相關(guān)功能基因區(qū)域。除去這些遠(yuǎn)古人類滲入片段富集區(qū)域，研究團(tuán)隊(duì)還檢測(cè)到了84個(gè)完全缺乏古人類基因片段的“漸滲沙漠”區(qū)域。而在這些“漸滲沙漠”區(qū)域中，顯著富集了與皮膚發(fā)育和角化功能有關(guān)的基因。這些發(fā)現(xiàn)為揭示遠(yuǎn)古人類基因序列滲入對(duì)現(xiàn)代人類影響提供了線索，并為接下來(lái)進(jìn)一步研究滲入基因片段的生物學(xué)功能以及遠(yuǎn)古人類遺傳漸滲對(duì)現(xiàn)代人類進(jìn)化的影響，提供了候選基因和研究靶標(biāo)。
該工作由中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所苑鍇博士，倪旭敏博士（北京交通大學(xué)），劉暢，潘雨聞，鄧戀青年研究員（復(fù)旦大學(xué)），張瑞，高揚(yáng)（上?？萍即髮W(xué)），葛雪皊，劉姣姣博士后（復(fù)旦大學(xué)），馬西獻(xiàn)博士后，樓海一青年研究員（復(fù)旦大學(xué)），巫桃養(yǎng)博士（英國(guó)東安格利亞大學(xué)）等在徐書(shū)華博士的領(lǐng)導(dǎo)下完成。該項(xiàng)工作得到了中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、英國(guó)皇家學(xué)會(huì)牛頓基金等多項(xiàng)基金的資助，同時(shí)得到中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物進(jìn)化與遺傳前沿交叉卓越創(chuàng)新中心及國(guó)家遺傳與發(fā)育協(xié)同創(chuàng)新中心支持。
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