指紋是存在于指皮膚上的凹凸紋路，因其恒定性及高遺傳性，已成為目前研究最廣泛的膚紋類型。我們的指紋花紋如何形成？何種基因在其中發(fā)揮了主導(dǎo)作用？人類對指紋花紋這類表型形成的生物學(xué)機制仍知之甚少。
為解開以上謎團(tuán)，中科院上海營養(yǎng)與健康研究所汪思佳研究員團(tuán)隊、愛丁堡大學(xué)Denis Headon教授團(tuán)隊和復(fù)旦大學(xué)金力院士團(tuán)隊聯(lián)合國內(nèi)外十余家科研機構(gòu)對此展開深入研究，通過對較大樣本人群的分析，精確量化了多種族群體的指紋花紋，經(jīng)分析幾百萬遺傳位點和指紋花紋之間的關(guān)系后指出，人類肢體發(fā)育相關(guān)基因在指紋花紋表型的形成中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，有望為研究通過膚紋表型實現(xiàn)特定疾病的早期識別與篩查提供新思路。
北京時間2022年1月7日，相關(guān)研究成果以《肢體發(fā)育基因構(gòu)成人類指紋花紋差異的基礎(chǔ)》（“Limb development genes underlie variation in human fingerprint patterns”）為題發(fā)表于2022年第一期《細(xì)胞》（Cell）主刊。
析理入微，解析指紋花紋遺傳學(xué)結(jié)構(gòu)
指紋花紋表型與何處基因密切相關(guān)，其背后有著怎樣的遺傳學(xué)機制？研究者們從定位與指紋花紋表型相關(guān)的遺傳變異入手，面向23,000多例個體進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)掃描與多群體薈萃分析，從中識別出43個與人類指紋花紋相關(guān)的遺傳基因座。
“我們觀察到，這些基因顯著富集在肢體發(fā)育與形成的相關(guān)通路，而非皮膚發(fā)育相關(guān)通路。”這一特征的發(fā)現(xiàn)令團(tuán)隊欣喜不已。其中，位于3q26.2區(qū)域臨近EVI1基因的變異位點與中間三枚手指指紋的復(fù)合表型顯著相關(guān)，從而為上世紀(jì)初即被發(fā)現(xiàn)的“指紋模塊現(xiàn)象”（中間三枚手指指紋高度相關(guān)）提供了表型組學(xué)和遺傳學(xué)解釋。
不止于此，基于小鼠動物模型和人胚胎組織的實驗觀察，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，人類胎兒組織從肢體發(fā)育到皮紋形成的系列過程中，支持EVI1基因發(fā)揮塑造四肢和手指作用的，正是表達(dá)于肢體發(fā)育期的間充質(zhì)細(xì)胞，而非皮膚發(fā)育期的上皮細(xì)胞。這進(jìn)一步與研究結(jié)論相印合：指紋相關(guān)基因恰通過調(diào)控肢體發(fā)育來影響指紋花紋的形成。
通過多表型關(guān)聯(lián)分析，該研究亦發(fā)現(xiàn)指紋花紋與手指長度比例間緊密相關(guān)性，兩者共有相同遺傳基礎(chǔ)。如小指相對越長，掌長相對越短，雙手斗型花紋越多；而食指遠(yuǎn)端指節(jié)（指紋形成處）相對越長，斗形花紋則越少。
前景廣博，助力識別潛在疾病風(fēng)險
“膚紋表型是人體外觀表型的重要組成部分，和人體其它表型與疾病都有密切的聯(lián)系。通過這項研究，我們揭示了影響指紋花紋形成的是一系列肢體發(fā)育相關(guān)的重要基因，而這些基因在人體發(fā)育中往往起著重要的‘一因多效’作用?！蓖羲技驯硎?。有如比鄰排列的“多米諾骨牌”，肢體發(fā)育基因是指紋的內(nèi)在影響因素。
順著這一思路，該項研究為膚紋與人體其它表型與疾病的關(guān)聯(lián)研究提供了重要理論基礎(chǔ)，有望打通宏觀與微觀表型的聯(lián)系與作用機制，使“看手相識疾病”成為可能?！袄?，科學(xué)界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不同的皮紋表型與許多先天遺傳性疾病之間的關(guān)聯(lián)，比如唐氏綜合征患者可能會有斷掌、足拇趾弓狀球紋等特征?！睋?jù)悉，汪思佳團(tuán)隊正和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院等醫(yī)療機構(gòu)合作，希望將相關(guān)研究成果盡早運用在新生兒先天性疾病的早期篩查中，實現(xiàn)早診斷、早治療。
范式革新，展現(xiàn)人類表型組學(xué)創(chuàng)新策源重大意義
“本項成果是人類表型組研究的一個經(jīng)典案例，很好地體現(xiàn)了人類表型組學(xué)作為一種新范式具有創(chuàng)新策源的重大科學(xué)意義”，論文共同通訊作者、中科院院士、復(fù)旦大學(xué)教授金力這樣評價道。他指出，本次復(fù)旦和中科院團(tuán)隊基于人類表型組計劃“測一切之可測”的理念，通過大規(guī)模采集相關(guān)數(shù)據(jù)后進(jìn)行解析研究，首次發(fā)現(xiàn)了指紋花紋和肢體表型之間存在強關(guān)聯(lián)，而強關(guān)聯(lián)背后的作用機理，則在于指紋花紋的形成和肢體的發(fā)育受到同一個基因EVI1的影響。這是一種典型的人類表型組學(xué)的研究范式與方法。
人類表型組，是人體所有生物特征的集合。開展人類表型組研究一個很重要的目的，就是要發(fā)現(xiàn)基因-表型-環(huán)境之間以及宏觀-微觀表型之間的關(guān)聯(lián)機制、尤其是“強關(guān)聯(lián)”及其背后的機制。據(jù)悉，復(fù)旦大學(xué)正和國內(nèi)外伙伴一起大力推動人類表型組大科學(xué)計劃，將對相當(dāng)規(guī)模的志愿者群體盡可能多、盡可能全地采集表型數(shù)據(jù)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)并解析表型之間的強關(guān)聯(lián)、尤其是那些現(xiàn)在科學(xué)家還沒有注意到的、與人類健康息息相關(guān)的表型間的強關(guān)聯(lián)，最終形成一張由各種強關(guān)聯(lián)組成的“導(dǎo)航圖”，為未來的生命健康研究提供新的指引和方向。
目前，經(jīng)過來自不同機構(gòu)的中國科學(xué)家團(tuán)隊的通力合作基于復(fù)旦在上海開展的800余人、每人測量近3萬個表型的隊列研究，已經(jīng)初步繪制了全球首張“人類表型組導(dǎo)航圖”，發(fā)現(xiàn)了150余萬個強關(guān)聯(lián)，其中跨領(lǐng)域強關(guān)聯(lián)占39%，大部分是科學(xué)界首次發(fā)現(xiàn)?！斑@張‘導(dǎo)航圖’，為我們科學(xué)界帶來了海量的‘問號’，正等待我們科學(xué)家去進(jìn)一步研究、破解，這也是我們下一步的重要工作之一?！苯鹆φf道。
復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院、生命科學(xué)學(xué)院博士后李金喜，愛丁堡大學(xué)博士James Glover，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授張海國和復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士彭美芳為該論文的共同第一作者，汪思佳研究員、Denis Headon教授和金力院士為該論文的共同通訊作者。
相關(guān)工作得到中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、上海市科技重大專項“國際人類表型組計劃（一期）”、國家重點研發(fā)項目、中國國家自然科學(xué)基金、中國博士后科學(xué)基金資助項目、國家科技基礎(chǔ)性工作專項、CAMS醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新基金、國家自然科學(xué)基金重大研究項目，美國國立口腔和顱面研究所、歐盟委員會、澳大利亞研究委員會、澳大利亞國家健康和醫(yī)學(xué)研究委員會、英國醫(yī)學(xué)研究委員會、威康信托基金、香港卡多里慈善基金會、英國威康信托公司、英國心臟基金會、英國MRC和英國癌癥研究中心等中外單位和項目的合同資助。
（文章轉(zhuǎn)載于“人類表型組計劃”微信公眾號）
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