2020年7月6日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Cancer在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究組題為“Aldolase B Suppresses Hepatocellular Carcinogenesis by Inhibiting G6PD and Pentose Phosphate Pathways”的最新研究成果，首次闡明了果糖-1,6-二磷酸（Fructose-1,6-bis-phosphate，F(xiàn)BP）醛縮酶B（Aldolase B, Aldob）在調(diào)控肝癌代謝重編程（Metabolic reprogramming）中的作用、機(jī)理及臨床意義。
代謝異常是腫瘤的重要特征之一，腫瘤細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷一系列代謝重編程來(lái)滿足自身快速增殖的需要。上世紀(jì)20年代提出的瓦博格效應(yīng)（Warburg Effect）指出：即使在有氧情況下，腫瘤細(xì)胞也會(huì)以無(wú)氧糖酵解來(lái)產(chǎn)生能量和細(xì)胞增殖所需的原料。因此，腫瘤細(xì)胞代謝重編程的分子機(jī)制及其臨床意義一直是腫瘤研究領(lǐng)域的重要方向之一。近年的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞會(huì)利用基因突變、表觀遺傳改變、蛋白相互作用以及代謝酶與代謝物的相互作用等多種機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的代謝重編程。Aldolase在糖酵解中催化FBP裂解生成二羥丙酮磷酸（Dihydroxyacetone Phosphate, DHAP）和3-磷酸甘油醛（Glyeraldehyde-3-phosphate, GAP），以及糖異生中由DHAP與GAP生成FBP的逆反應(yīng)。Aldob主要在肝臟、小腸及腎臟中表達(dá)。既往的研究發(fā)現(xiàn)Aldob在肝癌組織中表達(dá)下調(diào)并且其表達(dá)與預(yù)后相關(guān)。但該現(xiàn)象似乎與肝腫瘤細(xì)胞的代謝上調(diào)矛盾，因此Aldob在肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）代謝調(diào)控中的分子機(jī)制及臨床意義尚待明確。肝癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)位列所有癌癥的第六位，死亡率更是高居第四位。中國(guó)是肝癌大國(guó)，每年新增的肝癌病例的55%以上在中國(guó)。
本研究中,研究人員從HCC病人組織基因芯片分析入手，發(fā)現(xiàn)Aldob在HCC病人腫瘤組織中表達(dá)顯著下調(diào)，磷酸戊糖途徑的限速酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（Glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD）表達(dá)顯著上調(diào)；Aldob低表達(dá)、G6PD高表達(dá)的病人生存期短并且預(yù)后差，Aldob可作為HCC的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。接著，研究人員利用Aldob全身或者肝臟特異敲除小鼠，在N-亞硝基二乙胺（N-nitrosodiethylamine, DEN）誘導(dǎo)的HCC小鼠模型中發(fā)現(xiàn)Aldob敲除后成瘤明顯加重，與癌旁組織相比腫瘤組織G6PD酶活以及PPP代謝流上調(diào)；在肝臟特異性敲除Aldob的小鼠中回補(bǔ)Aldob表達(dá)顯著抑制腫瘤形成；化學(xué)抑制G6PD的酶活或在基因水平下調(diào)G6PD的表達(dá)均抑制了Aldob缺失誘導(dǎo)的腫瘤形成。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，在正常肝細(xì)胞中，Aldob與G6PD通過直接的蛋白相互作用來(lái)抑制G6PD的酶活；同時(shí)，Aldob可以顯著增強(qiáng)抑癌基因p53對(duì)G6PD的抑制作用。在腫瘤細(xì)胞中，Aldob表達(dá)下調(diào)解除了對(duì)G6PD抑制作用，從而導(dǎo)致PPP代謝增強(qiáng)，提供腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)需要的合成原料以及NADPH 和谷胱甘肽等（如圖所示）。該結(jié)果得到了代謝組學(xué)以及多種穩(wěn)定同位素代謝流數(shù)據(jù)的支持。
綜上，本研究闡明了一種細(xì)胞代謝調(diào)控的全新分子機(jī)制：糖酵解和磷酸戊糖途徑上兩個(gè)重要的代謝酶Aldob和G6PD之間的相互作用調(diào)控細(xì)胞代謝；腫瘤細(xì)胞中Aldob的丟失促使其發(fā)生代謝重構(gòu)以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。該研究發(fā)現(xiàn)了Aldob一種全新的非酶功能，也提示了Aldob和G6PD的表達(dá)及相互作用在肝癌臨床診療中的價(jià)值。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究員、陶用珍助理研究員與海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院程樹群主任為該論文通訊作者，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生李敏、何栩曉與海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院郭衛(wèi)星醫(yī)生為該論文共同第一作者。該項(xiàng)工作得到了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李黨生研究員、丁建平研究員，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李于研究員、以及廈門大學(xué)林圣彩和林樹海教授的大力支持。此課題研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部和中國(guó)科學(xué)院的資助。（科技處）
圖. 糖酵解代謝酶Aldob調(diào)控肝癌代謝重構(gòu)的分子機(jī)制
官方微信
