2019年10月21日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所郎靖瑜研究組在國際學(xué)術(shù)期刊EBioMedicine在線發(fā)表了研究論文“MYC predetermines the sensitivity of gastrointestinal cancer to antifolate drugs through regulating TYMS transcription”。該研究揭示了癌基因MYC對胸苷酸合成酶（Thymidylate synthase, TYMS）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，為化療藥物胸苷酸合成酶抑制劑的臨床精準(zhǔn)化應(yīng)用提供了新線索。
胸苷酸合成酶是傳統(tǒng)抗腫瘤藥物研發(fā)最重要的藥靶之一。作為體內(nèi)唯一負責(zé)從頭合成胸腺嘧啶脫氧核苷一磷酸（Thymine deoxynucleoside monophosphate, dTMP）的限速酶，胸苷酸合成酶以亞甲基四氫葉酸為底物將尿嘧啶脫氧核苷一磷酸（Uracil deoxynucleoside monophosphate, dUMP）甲基化為dTMP，亞甲基四氫葉酸則轉(zhuǎn)化為二氫葉酸，而dTMP可進一步磷酸化為DNA合成和修復(fù)重要原料之一的胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸（Thymine deoxynucleoside triphosphate, dTTP）。根據(jù)競爭性結(jié)合底物不同，TYMS抑制劑可分為嘧啶類似物和葉酸類似物兩大類。以5-氟尿嘧啶（5FU）為代表的嘧啶類似物主要通過競爭性結(jié)合dUMP從而抑制胸苷酸合成酶活性，而以雷替曲塞（Raltitrexed, RTX）、氨甲蝶呤（Methotrexate, MTX）、和培美曲塞（Pemetrexed, PTX）為代表的葉酸類似物主要通過競爭性結(jié)合四氫葉酸從而抑制胸苷酸合成酶活性。從上個世紀五六十年代開始，TYMS抑制劑就廣泛應(yīng)用于白血病、胃腸道腫瘤和非小細胞性肺癌等疾病治療但其臨床治療效果卻不盡如人意。以胃癌和結(jié)腸癌為例，全世界每年新發(fā)病例近280萬，但其中僅10-20%患者對5FU為主的化療方案具有良好的響應(yīng)率。
以博士研究生劉婷婷、韓玉民和俞春紅為主的研究團隊通過CRISPR/-Cas9全基因組敲除方法篩選并鑒定出了調(diào)控胃腸道腫瘤細胞對TYMS抑制劑藥物敏感性的關(guān)鍵分子癌基因MYC，同時分析TCGA數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)MYC在胃癌和結(jié)腸癌患者中分別存在13.2%和6.4%基因擴增比例。進一步機制研究表明，MYC主要通過結(jié)合TYMS基因啟動子從而調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性。同時，研究團隊還發(fā)現(xiàn)Cohesin復(fù)合物調(diào)控因子NIPBL在胃癌和結(jié)腸癌患者中分別存在10.2%和6.4%基因突變，并且主要以移碼突變等失活形式為主。此外，進一步實驗結(jié)果顯示，NIPBL失活通過降低MYC轉(zhuǎn)錄活性從而抑制TYMS基因表達，使得胃腸道腫瘤對TYMS抑制劑藥物敏感性喪失。最后，通過分析TCGA胃腸道腫瘤患者用藥數(shù)據(jù)，研究團隊發(fā)現(xiàn)MYC和TYMS高表達腫瘤患者對TYMS抑制劑具有更好的臨床響應(yīng)率，為TYMS抑制劑臨床精準(zhǔn)化應(yīng)用提供了新線索。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所郎靖瑜研究員為論文的通訊作者，課題組的博士研究生劉婷婷、韓玉民和俞春紅為論文的共同第一作者。本研究獲得了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委和中國科學(xué)院的項目資助以及中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺的支持。
圖1. MYC高表達胃腸道腫瘤對胸苷酸合成酶抑制劑具有較好的響應(yīng)率。
(A)全基因組敲除篩選結(jié)果表明一碳循環(huán)代謝通路成員對維持胃腸道腫瘤細胞存活具有關(guān)鍵作用；(B)一碳循環(huán)代謝通路模式圖，藍色為篩選結(jié)果陽性基因；(C-D) TCGA胃癌患者臨床用藥數(shù)據(jù)顯示MYC和TYMS mRNA高表達腫瘤患者對TYMS抑制劑具有更顯著的臨床響應(yīng)率；(E) TYMS抑制劑臨床精準(zhǔn)化用藥模式假想圖。
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