柳葉刀雜志旗下子刊EbioMedicine在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所詹麗杏研究組和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院張新研究組的合作研究成果“Loss of Scribble confers cisplatin resistance during NSCLC chemotherapy via Nox2/ROS and Nrf2/PD-L1 signaling”。該研究發(fā)現(xiàn)一方面極性蛋白Scribble通過(guò)膜蛋白特異性結(jié)構(gòu)域與Nox2結(jié)合、調(diào)控Nox2蛋白穩(wěn)定性并促進(jìn)ROS生成，另一方面Scribble抑制Nrf2轉(zhuǎn)錄從而減少PD-L1表達(dá)，最終有效的增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌的順鉑敏感性。
肺癌是目前全球發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占所有肺癌患者的85%，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。含鉑類(lèi)藥物化療是臨床上針對(duì)NSCLC一線(xiàn)化療的主要治療手段，其中順鉑是應(yīng)用最為廣泛的化療藥物之一。但是，順鉑耐藥普遍發(fā)生；臨床上患者化療過(guò)程中出現(xiàn)藥物敏感性下降，依然是肺癌化療耐藥的主要問(wèn)題。如何保證NSCLC患者更好的響應(yīng)順鉑化療、提高預(yù)后并實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療仍然是亟待解決的重要問(wèn)題。
極性蛋白Scribble（Scrib）是極性蛋白復(fù)合物Scribble/Discs large (Dlg) /Lethal giant larvae (Lgl)中的重要組成成分，定位在上皮細(xì)胞頂端部位。Scribble的錯(cuò)位和缺失存在于多種惡性腫瘤中，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥有促進(jìn)作用。但是Scribble在NSCLC化療耐藥（尤其是順鉑耐藥）中的作用機(jī)制仍知之甚少。作為NAPDH氧化酶（NAPDH oxidase, Nox）家族的主要產(chǎn)物，在化療藥物處理?xiàng)l件下ROS（reactive oxygen specie，ROS）水平顯著升高。在炎癥條件下，Scribble通過(guò)調(diào)控Nox促進(jìn)ROS產(chǎn)生。然而，Scribble是否通過(guò)介導(dǎo)Nox-ROS信號(hào)通路影響化療耐藥及其具體機(jī)制仍未可知。
詹麗杏研究組的研究人員利用臨床收集的115例NSCLC患者的化療前腫瘤組織樣本，分析Scribble蛋白水平與鉑類(lèi)藥物化療預(yù)后的相關(guān)性；并在另外72例NSCLC患者腫瘤組織樣本中驗(yàn)證了Scribble蛋白水平與鉑類(lèi)藥物化療預(yù)后正相關(guān)。進(jìn)一步證明了Scribble功能異常顯著降低了順鉑敏感性。體外分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，Scribble與Nox2在細(xì)胞膜上共定位，而且Scribble通過(guò)LRR結(jié)構(gòu)域與Nox2相互結(jié)合并增強(qiáng)Nox2蛋白穩(wěn)定性。在順鉑處理的NSCLC細(xì)胞中，Scribble對(duì)Nox2蛋白的穩(wěn)定有利于ROS的大量產(chǎn)生進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)順鉑敏感性。Nrf2（Nuclear factor, erythroid 2 like 2）是ROS產(chǎn)生的重要調(diào)節(jié)因子；在黑色素瘤中Nrf2上調(diào)PD-L1表達(dá)且PD-L1促進(jìn)肺癌化療耐藥產(chǎn)生。我們利用數(shù)據(jù)庫(kù)分析和Kras肺癌模型小鼠，發(fā)現(xiàn)在NSCLC組織樣本和耐藥細(xì)胞株中，Scribble與NRF2/PDL-1顯著負(fù)相關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)，Scribble通過(guò)抑制Nrf2轉(zhuǎn)錄進(jìn)而降低PD-L1水平，而且Scribble對(duì)Nrf2/PD-L1的負(fù)向調(diào)控部分依賴(lài)Scribble/Nox2/ROS信號(hào)通路。我們的研究發(fā)現(xiàn)了Scribble調(diào)控NSCLC順鉑化療敏感性的作用和機(jī)制，并提出Scribble高表達(dá)的NSCLC患者在鉑類(lèi)藥物化療中預(yù)后較好，而Scribble低表達(dá)的NSCLC患者應(yīng)更傾向于選擇基于PD-L1/PD-1免疫抑制劑的免疫治療，為實(shí)現(xiàn)NSCLC的個(gè)性化治療提供靶標(biāo)。
該研究得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所胡國(guó)宏研究員和復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院侯英勇教授的支持和幫助。該項(xiàng)目得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院藥物先導(dǎo)等項(xiàng)目的共同資助以及上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)的支持。
文章鏈接：https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(19)30580-8/fulltext
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