1月10日，國際學(xué)術(shù)期刊Diabetes在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（人口健康領(lǐng)域）營養(yǎng)代謝與食品安全重點實驗室郭非凡研究組的研究論文“SGK1/FOXO3 signaling in hypothalamic POMC neurons mediates glucocorticoid-increased adiposity”，該研究發(fā)現(xiàn)下丘腦在慢性糖皮質(zhì)激素引起肥胖中的作用與機理。
糖皮質(zhì)激素，因為由腎上腺皮質(zhì)分泌且調(diào)節(jié)糖代謝而得名，它對機體的發(fā)育、生長、代謝以及免疫功能等起著重要調(diào)節(jié)作用，是機體應(yīng)激反應(yīng)最重要的調(diào)節(jié)激素，也是臨床上使用最為廣泛與有效的抗炎、抗休克藥物和免疫抑制劑。這類藥物雖然非常有效，但存在許多副作用，比如造成脂肪組織的異常堆積等。長期服用該藥物的病人呈現(xiàn)向心性肥胖，而其中的調(diào)控機制仍然不太清楚。
下丘腦是間腦的組成部分，是調(diào)節(jié)內(nèi)臟及內(nèi)分泌活動的中樞。在下丘腦弓形核（ARC）中，含有兩類調(diào)節(jié)能量代謝的神經(jīng)元：一類是促進食欲的刺鼠肽基因相關(guān)蛋白（AgRP）神經(jīng)元；另一類是抑制食欲的阿黑皮素原 （POMC）神經(jīng)元。POMC神經(jīng)元通過釋放阿黑皮素原的剪切產(chǎn)物促黑激素（α-MSH），一方面抑制食欲，另一方面通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性來影響機體的能量消耗。而特異神經(jīng)元如POMC是否及如何調(diào)控糖皮質(zhì)激素引起的肥胖還未有報道。
在郭非凡研究員的指導(dǎo)下，博士研究生鄧雅嵐等發(fā)現(xiàn)雖然血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)控激酶1（SGK1）是地塞米松激活的的經(jīng)典下游，但其在POMC神經(jīng)元中的表達卻可被慢性地塞米松處理所抑制。這暗示了POMC神經(jīng)元中SGK1可能在糖皮質(zhì)激素引起的肥胖中有重要作用。研究人員利用組織特異性基因敲除技術(shù)，在受精卵和成年小鼠POMC神經(jīng)元中特異性敲除SGK1基因。分析發(fā)現(xiàn)這些基因敲除鼠可以模擬慢性地塞米松引起的肥胖和能量消耗降低。與之相反，在小鼠的POMC神經(jīng)元中特異性持續(xù)過表達SGK1會出現(xiàn)相反表型，并且能夠緩解慢性地塞米松處理誘導(dǎo)的肥胖。進一步對其作用機制的探究發(fā)現(xiàn)，地塞米松通過SGK1/FOXO3信號通路降低下丘腦的Pomc的表達以及α-MSH的含量，在腦室注射α-MSH或利用腺病毒介導(dǎo)弓狀核部位FOXO3的敲低都能極大逆轉(zhuǎn)SGK1敲除小鼠變胖的代謝表型。
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)SGK1/FOXO3信號在下丘腦POMC神經(jīng)元中調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素引起的肥胖的重要功能，為了解糖皮質(zhì)激素與脂肪異常堆積之間的關(guān)系提供了新的見解與思路，也提示下丘腦中SGK1/FOXO3信號可能是治療肥胖以及相關(guān)代謝性疾病新的潛在藥物靶點。
該研究得到了北京師范大學(xué)舒友生教授（共同通訊作者），上海生科院陳雁、翟琦巍和應(yīng)浩研究員的大力支持與幫助。該研究工作獲得國家自然科學(xué)基金、上海市科委以及中科院等科研基金的支持。
原文連接：https://doi.org/10.2337/db17-1069
圖：下丘腦POMC神經(jīng)元SGK1/FOXO3信號調(diào)控慢性糖皮質(zhì)激素引起的肥胖
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