1月13日，國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Hepatology在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（人口健康領(lǐng)域）陳雁研究組的最新研究成果“Hepatic PPARα function is controlled by polyubiquitination and proteasome-mediated degradation via the coordinated actions of PAQR3 and HUWE1”。該研究揭示了孕酮和脂聯(lián)素受體3（PAQR3）通過促進(jìn)PPARα泛素化及蛋白酶體途徑依賴的降解進(jìn)而調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝的作用機(jī)制。
過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）是一個(gè)重要的核受體，在維持機(jī)體能量代謝穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。當(dāng)機(jī)體處于營(yíng)養(yǎng)缺乏狀態(tài)，包漿中的PPARα?xí)D(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，入核的PPARα?xí)龠M(jìn)下游參與脂肪酸氧化相關(guān)基因的表達(dá)從而促進(jìn)脂肪酸氧化以保證機(jī)體正常的能量需求并維持肝臟脂代謝穩(wěn)態(tài)。脂肪酸氧化是肝臟脂代謝的主要通路之一，如果肝臟中積累的脂質(zhì)不能及時(shí)代謝清除將會(huì)引起肝臟中脂質(zhì)積累，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引發(fā)肝臟脂肪變性進(jìn)而導(dǎo)致非酒精性脂肪肝。曾有研究表明，高脂飲食會(huì)誘發(fā)PPARα肝臟特異性敲除的小鼠發(fā)生嚴(yán)重的脂肪肝，但是PPARα的翻譯后修飾如何調(diào)控肝臟脂代謝的機(jī)制目前尚不清楚。
在陳雁研究員的指導(dǎo)下，博士研究生趙子龍等發(fā)現(xiàn)，利用腺病毒干擾技術(shù)，在小鼠肝臟中PAQR3能夠影響長(zhǎng)時(shí)間禁食導(dǎo)致的肝臟內(nèi)甘油三酯的積累。通過構(gòu)建肝臟特異性PAQR3敲除的小鼠發(fā)現(xiàn)，PAQR3敲除的小鼠可以緩解長(zhǎng)時(shí)間禁食導(dǎo)致的脂肪肝形成。通過一系列的生化及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)PAQR3可以影響PPARα的蛋白水平但不改變其mRNA水平，深入的分析揭示PAQR3可以促進(jìn)PPARα蛋白的泛素化從而影響PPARα的半衰期，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)參與PPARα降解的E3泛素連接酶HUWE1。
該研究為深入了解肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡中的分子機(jī)制提供了新的理論基礎(chǔ)，同時(shí)表明，深入探討PAQR3-HUWE1-PPARα這一信號(hào)通路，將為治療非酒精性脂肪肝等代謝性疾病提供新的治療靶點(diǎn)及思路。
該研究得到了華東師范大學(xué)廖魯劍教授的大力支持和幫助。該課題得到國(guó)家自然科學(xué)基金，科技部973基金以及中科院等經(jīng)費(fèi)的支持。
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