造血干細(xì)胞歸巢停留“熱點(diǎn)區(qū)域”的三維重構(gòu)模型（紅色代表造血干細(xì)胞，藍(lán)色代表動(dòng)脈，綠色代表靜脈）。
潘巍峻等人在觀察斑馬魚(yú)。中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院、中科院科技攝影聯(lián)盟供圖
一根魔法棒，一個(gè)旅行箱，英國(guó)魔法師紐特·斯卡曼德在全世界尋找神奇動(dòng)物的下落。
在“麻瓜”世界，有一幫科學(xué)家鉆進(jìn)了斑馬魚(yú)的體內(nèi)，他們利用活體免疫熒光標(biāo)記、遺傳調(diào)控和圖形重構(gòu)計(jì)算等“魔法”，追蹤到了生物體內(nèi)“最神奇細(xì)胞”的行蹤。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院研究員潘巍峻帶領(lǐng)其研究團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際上首次高清晰解析了體內(nèi)造血干細(xì)胞歸巢的完整動(dòng)態(tài)過(guò)程，該研究成果于北京時(shí)間11月20日凌晨在《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表。
白血病終結(jié)者
血常規(guī)是人們體檢中的必選項(xiàng)，人體血液中包含紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等各個(gè)類(lèi)型的細(xì)胞，他們形態(tài)各異、各司其職，而這些血液細(xì)胞都有著一個(gè)共同的來(lái)源——造血干細(xì)胞。
造血干細(xì)胞具有自我更新能力，具有分化成為血液中各類(lèi)細(xì)胞的潛能。因此，它可以被用于血液、免疫和腫瘤等疾病的治療中。
例如白血病，大部分發(fā)病原因就是人體的造血機(jī)能出現(xiàn)了問(wèn)題。醫(yī)生通過(guò)骨髓移植或造血干細(xì)胞移植，在臨床上已經(jīng)挽救了成千上萬(wàn)的生命。
“造血干細(xì)胞是最早應(yīng)用于臨床治療的一種干細(xì)胞?！敝锌圃悍肿蛹?xì)胞卓越創(chuàng)新中心/生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員景乃禾說(shuō)，隨著干細(xì)胞移植技術(shù)的不斷發(fā)展，白血病現(xiàn)在已經(jīng)不再是人人談虎色變的“血癌”了。
可是，造血干細(xì)胞發(fā)揮作用需要有一個(gè)前提，那就是“歸巢”。干細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)中游走，尋找其最適宜的微環(huán)境，而只有找到了這個(gè)“家”，干細(xì)胞才能進(jìn)行自我更新和分化，發(fā)揮其應(yīng)有的功能。
“造血干細(xì)胞歸巢是它與生俱來(lái)的一種‘本能’。”潘巍峻告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者，這就像出生在沙灘上的小海龜，它們出殼以后就知道要回到大海去，造血干細(xì)胞天生就知道，自己需要回到造血組織中去。
自帶“GPS”的造血干細(xì)胞似乎總能找到自己溫馨的小窩，可是人類(lèi)要研究它們，卻并不容易。
追蹤干細(xì)胞
造血干細(xì)胞歸巢的概念由來(lái)已久，但由于這種生命過(guò)程的時(shí)空跨度非常大，觀察手段十分有限。雖在過(guò)去幾十年的研究中，科學(xué)家對(duì)歸巢的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)進(jìn)行了一定探索，但歸巢在體內(nèi)生理情況下究竟如何發(fā)生，一系列關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題仍撲朔迷離，嚴(yán)重制約了臨床造血干細(xì)胞移植等相關(guān)技術(shù)的發(fā)展。
“顯微鏡的問(wèn)題是只能‘顯微’，但生物體的生命過(guò)程是個(gè)宏觀現(xiàn)象?！迸宋【X(jué)得，他們需要先從研究方法上著手。
這就好比上海的人民廣場(chǎng)堵車(chē)，但不是在人民廣場(chǎng)上架兩臺(tái)攝像頭就能解決的，而是要利用衛(wèi)星等手段，對(duì)周邊的交通狀況進(jìn)行連續(xù)的監(jiān)測(cè)，有了宏觀的數(shù)據(jù)后，再聚焦在堵車(chē)的重點(diǎn)區(qū)域，研究對(duì)策。
為攻克這一科技難題，潘巍峻帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)歷時(shí)6年，在優(yōu)化活體成像技術(shù)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步整合活體免疫熒光標(biāo)記、遺傳調(diào)控和圖形重構(gòu)計(jì)算等方法，首創(chuàng)了一套全新的可以完整解析體內(nèi)造血干細(xì)胞歸巢全過(guò)程的研究體系。
研究人員在國(guó)際上率先采用可變色熒光蛋白建立了造血干細(xì)胞標(biāo)記系統(tǒng)，在高分辨率共聚焦熒光顯微鏡下，建立了造血干細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)程活體觀察追蹤方案，從宏觀到微觀，生動(dòng)地呈現(xiàn)了新生造血干細(xì)胞歸巢的全過(guò)程。這一由中國(guó)科學(xué)家獨(dú)立完成的原創(chuàng)性科學(xué)發(fā)現(xiàn)，也開(kāi)啟了國(guó)際上造血干細(xì)胞領(lǐng)域的在體長(zhǎng)時(shí)程、高分辨研究新時(shí)代。
“這位干細(xì)胞，請(qǐng)?jiān)谶@里停車(chē)”
經(jīng)過(guò)對(duì)大規(guī)模長(zhǎng)時(shí)程活體成像的統(tǒng)計(jì)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，生物體內(nèi)存在著一些造血干細(xì)胞歸巢的“熱點(diǎn)區(qū)域”，其中有一些獨(dú)特的微血管結(jié)構(gòu)，它們就是造血干細(xì)胞的“家”。
這些微血管就像是高速公路旁邊的加油站或者停留區(qū)，其空間非常狹小，基本上跟造血干細(xì)胞尺寸差不多。造血干細(xì)胞進(jìn)去之后，可以進(jìn)一步進(jìn)行增殖分化等生理過(guò)程。
但是，造血干細(xì)胞自己是不認(rèn)識(shí)“家門(mén)”的，它們還需要一個(gè)幫手。
“在研究過(guò)程中，我們意外地發(fā)現(xiàn)了一種全新的微環(huán)境細(xì)胞，我們把它叫做‘先導(dǎo)細(xì)胞’?！迸宋【f(shuō)。
這類(lèi)細(xì)胞是一種之前未被定義過(guò)的巨噬細(xì)胞新亞型，它們?cè)跉w巢“熱點(diǎn)區(qū)域”附近“巡邏”，發(fā)現(xiàn)有經(jīng)過(guò)的造血干細(xì)胞，就會(huì)將其引入特定的血管結(jié)構(gòu)中，從而實(shí)現(xiàn)造血干細(xì)胞的歸巢。
2015年，國(guó)外有一個(gè)領(lǐng)域權(quán)威專(zhuān)家組成的團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表了一篇論文，他們發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞是通過(guò)一種類(lèi)似“包湯圓”的方式實(shí)現(xiàn)歸巢，在領(lǐng)域內(nèi)引起了轟動(dòng)。
然而潘巍峻等人進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，上述方式其實(shí)只占到造血干細(xì)胞歸巢事件的四分之一，而大部分的歸巢，還是通過(guò)“引導(dǎo)員”的幫助發(fā)生在靜脈微血管結(jié)構(gòu)中。
“現(xiàn)有的造血干細(xì)胞移植往往需要輸進(jìn)入幾千萬(wàn)到上億個(gè)細(xì)胞，但真正起作用的可能就幾十個(gè)到幾百個(gè)，就是因?yàn)椴恢酪浦策M(jìn)去之后能不能歸巢。”景乃禾說(shuō)，“有了這項(xiàng)成果，人們掌握了歸巢的過(guò)程，將來(lái)就有可能去精確地調(diào)控造血干細(xì)胞歸巢微環(huán)境，大大減少移植所需要的干細(xì)胞數(shù)量，節(jié)約大量的醫(yī)療成本。”
《自然》期刊高級(jí)編輯Natalie Le Bot評(píng)價(jià)稱(chēng)，中科院科學(xué)家完成這項(xiàng)出色的工作依賴(lài)于中國(guó)對(duì)基礎(chǔ)研究的長(zhǎng)期投入，這一研究結(jié)果有望成為將來(lái)提高骨髓移植成功率的關(guān)鍵。
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