肥胖是如何產(chǎn)生的？簡單地說，就是“吃得太多、消耗得太少”。實際上，人的大腦中有一套天然的調(diào)控系統(tǒng)，它會理智地告訴你“已經(jīng)吃飽了，該停下來休息了”。如果能夠破解這套系統(tǒng)，明晰肥胖的發(fā)生發(fā)展機制，就能為肥胖、糖尿病及脂肪肝等代謝性疾病提供藥物靶點。中科院上海生科院郭非凡研究組就將研究目光聚焦在這一領(lǐng)域。
“細嚼慢咽”有科學(xué)道理
大腦為什么會感到“吃飽了”？這其實與我們身體內(nèi)的白色脂肪有關(guān)。郭非凡說，我們體內(nèi)的白色脂肪會分泌出一種名為瘦素的激素。當我們吃進美食之后，瘦素的分泌量增加。瘦素會被下丘腦的神經(jīng)元感知到，神經(jīng)元就會分泌神經(jīng)肽，一方面抑制食欲，另一方面通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，增加褐色脂肪產(chǎn)熱，從而消耗由食物帶來的新能量。
這條信號感知、調(diào)控通路并不受到人的意識控制，是一種生理性的過程。郭非凡把該通路稱為理智中樞。在實驗室中，郭非凡觀察到白色脂肪集中在小鼠的腹部，而褐色脂肪則主要分布在小鼠的背部，與人的分布大致相似。當小鼠的瘦素信號通路被阻斷之后，原本靈活多動的小鼠會變得極為臃腫，并且整天懶洋洋地趴在地上，甚至連翻身都很困難。
在人體中，不是瘦素越多，調(diào)控就越有效。當瘦素水平超過一定量，反而會讓下丘腦的神經(jīng)元感到“吃不消”，導(dǎo)致調(diào)控能力的下降，這就是瘦素抵抗。對于肥胖的人群來說，這是一個令人絕望的“惡性循環(huán)”：白色脂肪多——瘦素分泌多——瘦素抵抗強——白色脂肪更多。所以，一旦變得肥胖，想要自然瘦下來是幾乎不可能的事情。
中國的養(yǎng)生之道里有“細嚼慢咽”之說，郭非凡認為這不無科學(xué)道理?！叭绻宰灾?，各種美食一下子都能吃，結(jié)果常常會吃過頭而感到胃脹。如果是一道道菜上桌，卻會感到后面的菜再好也沒胃口了?！?她說，“這是因為從我們開始吃飯到大腦能夠感受到瘦素，通常需要約20分鐘的時間。” 郭非凡建議，平時吃飯時細嚼慢咽，給大腦充分的時間感受瘦素，也能避免自己吃得太多導(dǎo)致肥胖。
基因敲除后小鼠吃不胖
與“細嚼慢咽”能養(yǎng)身的定性結(jié)論不同，郭非凡和她的研究團隊要定量破解大腦究竟如何調(diào)控理智中樞。她們的視角深入分子基因水平。研究組最新的一份研究報告在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《Diabetes》上，揭示了下丘腦阿黑皮素原神經(jīng)元中激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）調(diào)節(jié)機體能量平衡和脂質(zhì)代謝的新功能。
在下丘腦弓形核中，含有兩類調(diào)節(jié)能量代謝的神經(jīng)元：一類是促進食欲的刺鼠肽相關(guān)蛋白神經(jīng)元；另一類是抑制食欲的阿黑皮素原神經(jīng)元。當科研人員把小鼠阿黑皮素原神經(jīng)元中的ATF4基因敲除之后，這些小鼠不僅瘦素敏感性、胰島素敏感性大大增加，褐色脂肪加速釋放熱量，還能夠抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的瘦素抵抗和胰島素抵抗。換句話說，如果不讓ATF4基因發(fā)揮作用，即使小鼠天天胡吃海塞、頓頓大魚大肉，都可能不會出現(xiàn)肥胖和糖尿病。
進一步探究顯示，ATF4可以結(jié)合到ATG5基因的啟動子上直接調(diào)控其表達。科研人員又構(gòu)建了ATF4基因和ATG5基因的雙敲小鼠，結(jié)果雙敲小鼠可以逆轉(zhuǎn)ATF4單基因敲除小鼠變瘦的表型。這表明，下丘腦中ATF4/ATG5軸可能是治療肥胖及相關(guān)代謝性疾病新的藥物靶點。
氨基酸對肥胖影響可能更大
在郭非凡看來，ATF4/ATG5軸只是下丘腦發(fā)揮理智中樞作用的冰山一角。早在2011年，她的研究團隊就發(fā)現(xiàn)了亮氨酸對肥胖的巨大影響力。郭非凡推測，氨基酸對肥胖的作用可能超過脂肪。
亮氨酸是機體的必需氨基酸之一，也是重要的代謝調(diào)節(jié)因子。這種氨基酸人體無法合成，只能依靠食物攝入。當研究人員將沒有亮氨酸的食物喂給小鼠一周之后，小鼠會迅速變瘦，腹部白色脂肪很快減少，褐色脂肪產(chǎn)熱大大增加，同時還伴隨著胰島素敏感性增強。進一步實驗結(jié)果表明，這是由于下丘腦會感知亮氨酸缺乏，并作出相應(yīng)代謝調(diào)控。
對于肥胖人群和2型糖尿病患者來說，這一研究結(jié)果是一個福音。如果能夠在一段合適的時間內(nèi)只吃不含亮氨酸的食物，那么就會迅速降低體重，同時有可能治愈2型糖尿病。值得注意的是，這只能是短期的臨時措施，因為亮氨酸的缺乏會導(dǎo)致人體出現(xiàn)其他嚴重問題，如肝臟萎縮等。這給減肥藥物、治愈糖尿病藥物的開發(fā)提供了新機遇。如果有一種藥物能夠特異性阻斷亮氨酸與下丘腦作用，而不影響人體其他組織對亮氨酸的吸收，就能有效而無副作用了。
事實上，在不少2型糖尿病患者的血液檢查中，會呈現(xiàn)出氨基酸含量明顯上升的現(xiàn)象。而這一現(xiàn)象甚至早在血糖超標的5年之前就已經(jīng)出現(xiàn)，因此可以用來預(yù)警糖尿病的發(fā)生，從而幫助潛在人群及時調(diào)整飲食?！傲涟彼嵩谌庵械暮扛?，在蔬菜中含量少?！惫欠舱f，“這與糖尿病飲食治療相似?！睂τ谀切┲竿怀匀?、多吃蛋白質(zhì)來減肥的人，他們或許選擇了一個錯誤的減肥方式，不僅不會減肥，還有可能越減越肥。
對于美食的誘惑，人體除了一個下丘腦的理智中樞之外，還有一個杏仁核的情感中樞在發(fā)揮作用。當情感戰(zhàn)勝理智的時候，即使大腦在不斷地說“吃飽了，別吃了”，我們依然還會繼續(xù)大快朵頤。因此，吃還是不吃，從來就是一個復(fù)雜的科學(xué)問題，還有更多謎團等待破解。
《上海科技報》頭版 2017年4月6日
作者：耿挺
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