11月6日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所陳雁研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Life?Metabolism在線發(fā)表了題為“Intestinal monocarboxylate transporter 1 mediates lactate transport in the gut and regulates metabolic homeostasis of mouse in a sex-dimorphic pattern”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，腸道單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1能夠介導(dǎo)腸上皮的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)，并通過影響腸道巨噬細(xì)胞和炎癥水平調(diào)控雄性小鼠的糖代謝穩(wěn)態(tài)。同時(shí)，該研究也揭示了腸道MCT1影響的相關(guān)代謝表型在雌雄小鼠存在明顯的性別差異及其可能的機(jī)制。
單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族（monocarboxylate transporters, MCTs）是一類負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸等單羧酸類物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在乳酸、丙酮酸和短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）等物質(zhì)在組織器官中的轉(zhuǎn)運(yùn)，以及維持機(jī)體碳水化合物、脂質(zhì)等物質(zhì)的代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了重要的作用。其中，MCT1更廣泛地表達(dá)于各種組織器官，能轉(zhuǎn)運(yùn)包括乳酸在內(nèi)的大多數(shù)短鏈單羧酸。經(jīng)典研究理論一直認(rèn)為乳酸是糖酵解的副產(chǎn)品或代謝廢物，對機(jī)體具有損害作用。近年來，乳酸的多種生物學(xué)效應(yīng)不斷被發(fā)現(xiàn)，除了作為能量代謝的底物進(jìn)入TCA循環(huán)以外，還參與了調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白修飾等作用。特別是隨著“乳酸穿梭”（lactate?shuttle）理論假說的提出，人們對乳酸在新陳代謝中的作用得到了更加深刻的認(rèn)識。該理論認(rèn)為乳酸可以通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（如MCT1）從一種類型的細(xì)胞轉(zhuǎn)移到另一種類型的細(xì)胞。相關(guān)研究表明，乳酸在機(jī)體內(nèi)的穿梭更多是作為一種代謝緩沖劑或調(diào)節(jié)劑，并產(chǎn)生諸多的生物學(xué)效應(yīng)。
在實(shí)驗(yàn)室前期的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了MCT1在脂肪組織中介導(dǎo)乳酸的外排，并參與調(diào)控肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗（Diabetes，2022）；另外，MCT1在肝臟中同樣介導(dǎo)乳酸外排，并且影響肝細(xì)胞的脂質(zhì)代謝和肝臟脂肪變性（Metabolism，2023）。鑒于乳酸在機(jī)體代謝和信號網(wǎng)絡(luò)中的重要性，并鑒于腸道作為營養(yǎng)消化與吸收的關(guān)鍵部位和機(jī)體最大的免疫器官（由于腸道相關(guān)淋巴組織（gut-associated lymphoid tissue，GALT）的存在），因此從糖脂代謝的層面對腸道MCT1的功能和機(jī)制展開研究，對于理解代謝性疾病的發(fā)病機(jī)理和探索新的治療靶點(diǎn)將具有十分重要的意義。
陳雁研究組通過構(gòu)建腸上皮特異性敲除MCT1的小鼠，發(fā)現(xiàn)MCT1敲除能夠影響多種代謝表型，并且很多表型具有性別特異性。其中，腸道MCT1敲除可以改善雄性小鼠的糖代謝穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)葡萄糖耐受和胰島素敏感性，但對雌性小鼠的脂代謝功能和體重具有消極影響。通過對敲除小鼠腸道的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，MCT1腸道特異性敲除對特定基因表達(dá)的影響存在明顯的性別差異。其中，雄鼠的差異基因主要富集在與炎癥相關(guān)的信號通路。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明雄鼠在腸道敲除MCT1后腸道組織間液的乳酸濃度降低，血液中炎性因子TNF 和趨化因子CCL2水平降低，腸道巨噬細(xì)胞的浸潤下降，同時(shí)腸道抗炎蛋白Reg3家族基因表達(dá)升高，而這些表型并未在雌鼠中觀測到。另外，研究發(fā)現(xiàn)，對雄鼠進(jìn)行雌激素處理可以降低腸道組織間液的乳酸水平，并消除由于MCT1敲除引起的糖代謝改善表型。該項(xiàng)研究中的動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)MCT1介導(dǎo)了乳酸和短鏈脂肪酸由腸道向門靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。最后，研究人員還發(fā)現(xiàn)MCT1腸道敲除也引起了雄性小鼠腸道菌群的改變，并通過抗生素清除菌群和菌群移植實(shí)驗(yàn)表明MCT1腸道敲除在雄鼠中改善糖代謝的表型在一定程度上受到腸道菌群的調(diào)節(jié)。
此項(xiàng)研究的結(jié)果表明了MCT1介導(dǎo)的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)在調(diào)控機(jī)體糖脂代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了重要作用，為預(yù)防和治療糖脂代謝紊亂相關(guān)的代謝性疾病提供了新的研究思路和潛在靶點(diǎn)，為今后依據(jù)不同性別干預(yù)代謝性疾病提供了理論依據(jù)。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所助理研究員王爍博士為該論文的第一作者，陳雁研究員為通訊作者。研究得到了國家自然科學(xué)基金委及上海市重大科技項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺、實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)平臺的支持。
圖注：腸道MCT1以性別二態(tài)性的方式影響代謝穩(wěn)態(tài)
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