6月30日，國際學(xué)術(shù)期刊Arthritis & Rheumatology在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究組題為“Metabolomics and Machine Learning Identify Metabolic Differences and Potential Biomarkers for Frequent versus Infrequent Gout Flares”的最新研究成果，揭示了頻發(fā)與偶發(fā)型痛風(fēng)患者的血清代謝圖譜，并建立了痛風(fēng)頻繁發(fā)作的預(yù)警模型。
痛風(fēng)是一種常見的炎癥性關(guān)節(jié)疾病，其病因主要是由尿酸代謝異常、尿酸鹽晶體沉積在關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)周圍組織中引起的急性炎癥反應(yīng)。隨著中國經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)的發(fā)病率在過去的幾十年里持續(xù)增加。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會制定的《2019中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》，中國大陸成人高尿酸血癥發(fā)病率13.3%，痛風(fēng)為1.1%，已經(jīng)成為繼糖尿病之后的又一常見代謝性疾病。越來越多的證據(jù)表明，痛風(fēng)與高血壓、糖尿病、肥胖癥、心腦血管疾病和慢性腎臟疾病等密切相關(guān)。
痛風(fēng)的發(fā)作通常持續(xù)7至14天，并自行消退，然后進(jìn)入無癥狀間歇期，直到下一次發(fā)作。無癥狀間歇期的持續(xù)時間在患者中個體差異很大，部分患者持續(xù)1到2年，而部分患者只持續(xù)幾個月。2016年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR）和2020年美國風(fēng)濕病協(xié)會（American College of Rheumatology, ACR）發(fā)布的痛風(fēng)管理臨床指南中，對每年痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)≤1次的患者臨床診斷為偶發(fā)型痛風(fēng)（Infrequent Gout Flares, InGF），每年痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)≥2次的患者，為頻發(fā)型痛風(fēng) (Frequent Gout Flares, FrGF)。指南建議針對頻發(fā)與偶發(fā)患者應(yīng)采取不同的臨床治療策略，特別是降尿酸藥物的使用以及尿酸的目標(biāo)值。然而，由于目前臨床上缺乏對痛風(fēng)發(fā)作頻率的早期預(yù)測，現(xiàn)在歐美和我國的痛風(fēng)臨床實(shí)踐中對于頻發(fā)和偶發(fā)患者的診斷只能基于患者已經(jīng)發(fā)病的頻率。如果僅憑臨床經(jīng)驗(yàn)對痛風(fēng)頻發(fā)與偶發(fā)患者采取指南的建議，可能會導(dǎo)致部分患者，特別是首次診斷的患者治療不足或過度。因此，建立痛風(fēng)頻發(fā)與偶發(fā)的早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，可以及時準(zhǔn)確地根據(jù)不同痛風(fēng)患者的發(fā)病機(jī)制，實(shí)現(xiàn)痛風(fēng)患者的精準(zhǔn)治療，具有十分重要的臨床意義。
代謝組學(xué)是一種定性與定量分析特定生物系統(tǒng)中所有代謝物的組學(xué)技術(shù)，可以在系統(tǒng)生物學(xué)層面研究代謝通路失調(diào)，已逐漸成為研究代謝性疾病必備的研究工具。尹慧勇課題組長期聚焦代謝組學(xué)技術(shù)前沿技術(shù)研發(fā)，與青島大學(xué)附屬醫(yī)院的李長貴教授團(tuán)隊(duì)長期合作，在科技部精準(zhǔn)學(xué)項(xiàng)目資助下研究高尿酸與痛風(fēng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略。前期已利用代謝組學(xué)技術(shù)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)性揭示了痛風(fēng)與高尿酸患者代謝差異，并首次建立了高尿酸發(fā)展為痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型（Shen et al, Arthritis & Rheumatology, 2021）。
在本研究中，研究人員利用兩個獨(dú)立痛風(fēng)病人臨床隊(duì)列，在發(fā)現(xiàn)集隊(duì)列中納入了163例偶發(fā)與239例頻發(fā)型痛風(fēng)患者，收集血清并進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析。通過通路富集和代謝網(wǎng)絡(luò)分析，首次發(fā)現(xiàn)了嘌呤代謝、咖啡因代謝、氨基酸代謝等通路的紊亂和其中的相互作用可能與痛風(fēng)的發(fā)作頻率相關(guān)。利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，研究人員在非靶向代謝組學(xué)數(shù)據(jù)中篩選出了25種預(yù)測能力強(qiáng)、可信度高、定量穩(wěn)定性高的代謝物作為生物標(biāo)志物，建立并優(yōu)化精確定量的靶向代謝組學(xué)方法。在獨(dú)立的驗(yàn)證集隊(duì)列中納入97偶發(fā)和139例頻發(fā)痛風(fēng)患者。最終，基于靶向代謝組學(xué)數(shù)據(jù)中的六種代謝物作為生物標(biāo)志物建立預(yù)測模型，該模型在發(fā)現(xiàn)集和驗(yàn)證集中AUROC分別達(dá)到0.88和0.67。該研究為臨床上頻發(fā)與偶發(fā)痛風(fēng)患者的治療策略提供了理論基礎(chǔ)，也為痛風(fēng)頻繁發(fā)作提供了預(yù)測模型。
圖注： 利用代謝組學(xué)與機(jī)器學(xué)習(xí)研究頻發(fā)與偶發(fā)痛風(fēng)患者的血清代謝組差異并研發(fā)痛風(fēng)頻發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究員與青島大學(xué)附屬醫(yī)院李長貴教授為該論文共同通訊作者，青島大學(xué)附屬醫(yī)院的博士研究生王明和上?？萍即髮W(xué)與中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士李銳為該論文共同第一作者。該研究得到科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等的經(jīng)費(fèi)支持，上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺為研究工作提供了技術(shù)支撐，還得到了美國加州大學(xué)圣地亞哥分校Robert Terkeltaub教授（國際晶體性疾病研究聯(lián)盟主席）、新西蘭奧克蘭大學(xué)Nicola Dalbeth教授、美國阿拉巴大學(xué)伯明翰分校Tony Merriman教授的大力支持。相關(guān)研究工作也已經(jīng)申請中國和國際專利。
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