2019年5月24日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Diabetes在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所詹麗杏研究組的研究成果“Polarity Protein AF6 Controls Hepatic Glucose Homeostasis and Insulin Sensitivity by Modulating IRS1/AKT Insulin Pathway in an SHP2-dependent Manner”。該研究發(fā)現(xiàn)極性蛋白AF6（afadin and MLLT4）能夠通過(guò)結(jié)合酪氨酸磷酸酶SHP2并且上調(diào)SHP2的活性從抑制IRS1/AKT通路，并證明糖尿病小鼠肝臟中敲減AF6蛋白表達(dá)可以有效提高胰島素敏感性并緩解胰島素抵抗。
2型糖尿?。═ype 2 diabetes, T2D）是一種慢性非傳染性疾病。快速城市化、不健康的飲食和日益久坐的生活方式造成T2D的發(fā)病率不斷升高。T2D表現(xiàn)為胰島素抵抗和高血糖，但迄今為止其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。肝臟是機(jī)體重要的代謝器官，在維持血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。肝臟糖代謝紊亂參與T2D的發(fā)生發(fā)展。深入了解肝臟糖代謝調(diào)控的分子機(jī)制不僅有助于揭示2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的致病機(jī)理，而且能為該病的治療提供新的靶標(biāo)和思路。
極性蛋白AF6，又叫afadin或者M(jìn)LLT4，是一種在進(jìn)化上非常保守的F-actin結(jié)合蛋白，在胚胎和成人幾乎所有的組織中都有表達(dá)。AF6在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、細(xì)胞極性的建立和維持、細(xì)胞的增殖和分化、腫瘤的發(fā)生發(fā)展等多種過(guò)程中都發(fā)揮著重要的作用，但是AF6在肝臟中的功能，以及AF6是否參與細(xì)胞代謝都知之甚少。
博士研究生戴騁等人在詹麗杏研究員的指導(dǎo)下，探討了極性蛋白AF6調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性的新功能及作用機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)和db/db小鼠這兩種糖尿病模型小鼠的肝臟中AF6的表達(dá)均顯著提高。課題組進(jìn)一步構(gòu)建了AF6肝臟特異性敲除小鼠（AF6 LKO），證明AF6 LKO小鼠其血糖水平、葡萄糖耐受性、胰島素敏感性均有顯著改善。在肝原代細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，酪氨酸磷酸酶Src homology 2 domain-containing phosphatase 2（SHP2）是AF6的作用靶點(diǎn)，顯示AF6結(jié)合SHP2并促進(jìn)其磷酸酶活性是肝臟胰島素信號(hào)通路的重要抑制信號(hào)。另一方面，SHP2的過(guò)表達(dá)有效阻斷AF6敲除引起的胰島素通路的活化以及小鼠的血糖表型，說(shuō)明AF6能夠通過(guò)SHP2來(lái)抑制IRS1/AKT信號(hào)通路。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均證明了肝臟過(guò)表達(dá)AF6能夠抑制胰島素通路重要成員IRS1，以及AKT和GSK3 等下游信號(hào)，由此我們確認(rèn)了AF6過(guò)負(fù)荷與肝臟胰島素信號(hào)通路抑制相關(guān)分子機(jī)制。最后，在高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠和db/db小鼠肝臟中下調(diào)AF6能夠顯著改善高血糖和胰島素抵抗的癥狀。該研究發(fā)現(xiàn)了肝臟中極性蛋白AF6調(diào)控糖代謝穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性的新功能和調(diào)控機(jī)制，為T(mén)2D的治療提供了新的思路，具有重要的理論意義和潛在的應(yīng)用價(jià)值。
該研究得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所樂(lè)穎影研究員和武漢大學(xué)劉勇教授的支持和幫助。該項(xiàng)目得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及中科院藥物先導(dǎo)等項(xiàng)目的共同資助以及上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)的支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.2337/db18-0695
調(diào)控胰島素敏感性的工作機(jī)制
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