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　　隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，肥胖及2型糖尿病已成為全球性的流行性疾病。慢性炎癥反應(yīng)在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。在慢性代謝性炎癥反應(yīng)中，代謝組織器官中發(fā)生巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，巨噬細(xì)胞M1型極化、炎性細(xì)胞因子表達(dá)升高，使組織器官的胰島素敏感性下降，最終導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生。但影響巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及M1型極化的因素尚不完全清楚。

　　甲酰肽受體2（Formyl peptide receptor 2, FPR2）屬于趨化物質(zhì)受體，主要在單核/巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞表達(dá)，能和多種類型的配體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞遷移。FPR2在機(jī)體的免疫防御反應(yīng)和炎癥相關(guān)疾病（哮喘、慢性腸炎、急性肝損傷等）的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，但在慢性代謝性疾病中的作用尚不清楚。

　　博士研究生陳曉芳等在樂穎影研究員指導(dǎo)下，探討了小鼠Fpr2在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、胰島素抵抗及糖脂代謝紊亂中的作用及機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)Fpr2在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠以及db/db小鼠的脂肪組織（主要在脂肪組織的基質(zhì)血管部分）表達(dá)升高。Fpr2全身敲除不影響小鼠在正常飲食時(shí)的代謝表型，但可顯著改善高脂飲食導(dǎo)致的肥胖、胰島素抵抗、高血糖、高血脂和脂肪肝，顯著升高小鼠的體溫、增加能量消耗、降低體脂含量，并且降低外周血炎性細(xì)胞因子水平，減少脂肪組織、肝臟和骨骼肌中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制巨噬細(xì)胞M1型極化。這些結(jié)果提示Fpr2可能通過影響能量代謝、促進(jìn)慢性炎癥反應(yīng)而參與高脂飲食導(dǎo)致的肥胖及糖脂代謝紊亂的發(fā)生。骨髓移植實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)將野生型小鼠的骨髓移植至Fpr2敲除（Fpr2 KO）小鼠后，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、代謝組織器官炎癥、胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂加重；Fpr2 KO小鼠的骨髓移植至野生型小鼠則結(jié)果相反。這一結(jié)果提示骨髓來源的Fpr2表達(dá)細(xì)胞在高脂飲食導(dǎo)致的肥胖、慢性炎癥和糖脂代謝紊亂中發(fā)揮重要作用。通過培育髓系細(xì)胞Fpr2特異性敲除小鼠（Fpr2 MKO），發(fā)現(xiàn)高脂飲食Fpr2 MKO小鼠的體重、體溫、能量代謝、代謝組織器官炎癥、胰島素敏感性和糖脂代謝變化與Fpr2 全身敲除小鼠相似。這些結(jié)果提示巨噬細(xì)胞Fpr2在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂中發(fā)揮重要作用。最后，機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)在高脂飲食小鼠，Fpr2敲除可能通過促進(jìn)骨骼肌產(chǎn)熱而增加能量消耗；脂肪細(xì)胞通過泌血清淀粉樣蛋白3（serum amyloid A3）及其它Fpr2激動(dòng)劑而促進(jìn)巨噬細(xì)胞遷移；Fpr2敲除能降低巨噬細(xì)胞對(duì)脂肪組織趨化分子的趨化反應(yīng)、抑制巨噬細(xì)胞M1型極化、抑制巨噬細(xì)胞的炎性因子表達(dá)。綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)在高脂飲食時(shí)，Fpr2通過影響能量代謝，通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)代謝組織Fpr2 激動(dòng)劑的趨化反應(yīng)以及促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型極化而加重炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂發(fā)生。Fpr2 是治療肥胖相關(guān)的胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂的潛在新靶標(biāo)。

　　該項(xiàng)研究得到了來自國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目的資助，并得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Frederick癌癥研究所Ji Ming Wang 研究員、澳門大學(xué)Richard D. Ye研究員和中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李于研究員的支持和幫助。（科技處）

　　原文鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30862681

　　圖：敲除Fpr2通過抑制代謝組織慢性炎癥而改善高脂飲食導(dǎo)致的糖脂代謝紊亂