???? 4月10日，國際學(xué)術(shù)期刊Hepatology在線發(fā)表了中科院上海營養(yǎng)與健康研究院李于研究組的最新研究成果“Hepatic CREBZF Couples Insulin to Lipogenesis by Inhibiting Insig activity and Contributes to Hepatic Steatosis in Diet-Induced Insulin-Resistant Mice”，該研究發(fā)現(xiàn)了一種新型轉(zhuǎn)錄因子-CREBZF，并證明該轉(zhuǎn)錄因子在肝臟中能夠感應(yīng)細胞外胰島素信號，通過抑制下游的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錨定蛋白Insig表達，從而使胰島素發(fā)揮促進肝臟脂質(zhì)合成的功能，解釋了肝臟中為什么會發(fā)生選擇性胰島素抵抗的科學(xué)問題。
????? 胰島素作為一種生長因子，在生長發(fā)育，血糖維持，能量及代謝平衡中發(fā)揮著重要作用，尤其在肝臟，胰島素可促進其糖原及脂質(zhì)合成，抑制糖異生水平，幫助機體將食物中吸收的糖和脂類快速儲存起來，維持原有的物質(zhì)及能量穩(wěn)態(tài)。而隨著生活方式的改變，肥胖的出現(xiàn)使得機體的各器官出現(xiàn)胰島素抵抗，而肝臟的情況更為復(fù)雜，即會發(fā)生選擇性抵抗。一方面胰島素?zé)o法有效促進糖原合成，抑制糖異生，快速降糖；另一方面，其促進肝內(nèi)脂質(zhì)合成的作用只增不減，進而引發(fā)非酒精性脂肪肝，加劇機體的代謝失衡。而至今，研究人員仍無法對肝臟的選擇性胰島素抵抗提出明確的分子機制加以解釋。
?????? 帶著這一科學(xué)問題，李于組博士研究生張菲菲等人篩選了肥胖小鼠的肝臟內(nèi)差異表達基因，他們發(fā)現(xiàn)一種新型的ATF/CREB家族的轉(zhuǎn)錄因子CREBZF在肥胖小鼠肝臟中顯著上調(diào)，更讓人興奮地是，向體外培養(yǎng)的細胞處理胰島素后，該轉(zhuǎn)錄因子能感應(yīng)到胰島素的信號，信使RNA水平發(fā)生顯著提高，經(jīng)翻譯后的蛋白又通過與另一轉(zhuǎn)錄因子ATF4直接相互作用形成異源二聚體，發(fā)揮對Insig-2a的轉(zhuǎn)錄抑制活性進而介導(dǎo)了胰島素誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)從頭合成過程。為了進一步研究該基因在生理和病理條件下的重要調(diào)控功能，他們構(gòu)建了CREBZF肝臟組織特異性敲除小鼠模型，并發(fā)現(xiàn)在饑餓再進食條件下，CREBZF缺失引起Insig-2a和Insig-1表達增加，從而抑制了胰島素對肝臟脂質(zhì)合成水平的促進作用。此外，在高脂高蔗糖飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，他們同樣發(fā)現(xiàn)CREBZF在肝臟中的缺失能有效緩解肥胖引發(fā)的肝臟脂質(zhì)沉積。更有意思的是，在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和遺傳性肥胖小鼠（ob/ob小鼠）肝臟中CREBZF表達均顯著增加，同時在非酒精性脂肪肝病人肝臟中CREBZF水平也顯著上調(diào)，這些結(jié)果揭示了CREBZF在進食后或胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)合成過程中的作用和機制。
?????? 非酒精性脂肪肝與2型糖尿病、肥胖以及心血管疾病等代謝性紊亂疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，預(yù)防與治療非酒精性脂肪肝迫在眉睫。該研究闡明了肝細胞通過CREBZF感應(yīng)營養(yǎng)和激素信號，從而調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝的分子機理；同時深入探討了CREBZF/ATF4-Insig信號通路紊亂在非酒精性脂肪肝的病理發(fā)生發(fā)展過程中所起的重要作用，為治療非酒精性脂肪性肝并和胰島素抵抗等代謝性疾病開拓新的治療策略。
????? 李于研究員長期從事非酒精性脂肪性肝病和2型糖尿病研究。前期一系列研究中，發(fā)現(xiàn)新型內(nèi)分泌激素FGF21的上游營養(yǎng)感應(yīng)機制，揭示通過肝臟組織調(diào)控胰島素敏感性和血糖平衡的分子機理（Gong Q, et al, Hepatology, 2016, Li Y, et al, Gastroenterology, 2014）；闡明了AMPK調(diào)控SREBP磷酸化，及其對肝臟脂質(zhì)代謝和動脈粥樣硬化的分子調(diào)控機理（Li Y, et al, Cell Metabolism, 2011）。
?????? 該研究得到香港大學(xué)徐愛民教授、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高鑫教授、中科院上海營養(yǎng)與健康研究院林旭研究員、深圳大學(xué)張焱教授、美國路易斯維爾大學(xué)譚毅教授、浙江大學(xué)孟卓賢教授以及中科院巴斯德研究所龍鋼研究員的支持和幫助。該課題得到國家科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委和中科院科研基金的支持。
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臟中CREBZF對Insig的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模型：治療肝臟脂代謝紊亂與脂質(zhì)沉積的潛在作用方式
??????? 當(dāng)機體發(fā)生肥胖或營養(yǎng)過剩時，肝臟脂質(zhì)合成水平提高，進而造成脂質(zhì)沉積，與此同時CREBZF活性也發(fā)生相應(yīng)增加。饑餓再進食后，肝細胞中CREBZF被胰島素信號激活，抑制Insig-2a轉(zhuǎn)錄，使SREBP-1剪切入核，促進脂質(zhì)從頭合成；當(dāng)感應(yīng)到過剩營養(yǎng)和激素信號時，CREBZF同樣會被激活，進而與轉(zhuǎn)錄因子ATF4形成異源二聚體，通過識別保守啟動子序列C/EBP-ATF實現(xiàn)對Insig-2a的轉(zhuǎn)錄抑制作用，增強肝臟脂質(zhì)積累。因此，當(dāng)肝臟發(fā)生選擇性胰島素抵抗時，CREBZF的過度激活可能是造成肝臟脂質(zhì)合成仍能持續(xù)進行的重要原因。
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