6月26日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陳雁和楊立峰團(tuán)隊(duì)合作在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Science Advances在線發(fā)表了題為“Lactate transported by MCT1 plays an active role in promoting mitochondrial biogenesis?and enhancing TCA flux in skeletal muscle”的研究論文。該研究揭示了骨骼肌單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1介導(dǎo)了肌纖維胞內(nèi)、胞外乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)的生理過程，發(fā)現(xiàn)由MCT1介導(dǎo)的乳酸增加了骨骼肌線粒體生物合成及功能，促進(jìn)了骨骼肌氧化型肌纖維的產(chǎn)生，提高機(jī)體運(yùn)動(dòng)耐力，改善代謝等一系列表型。
George Brooks教授曾于二十世紀(jì)八十年代提出了“乳酸穿梭”理論，該理論認(rèn)為乳酸作為能量底物，由以糖酵解供能為主的細(xì)胞或組織產(chǎn)生，經(jīng)過循環(huán)運(yùn)輸，繼而被以氧化代謝功能為主的細(xì)胞或組織消耗。骨骼肌作為機(jī)體最大的能量代謝器官，既是產(chǎn)生乳酸，也是消耗乳酸的主要場(chǎng)所。骨骼肌中乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴MCT家族蛋白，尤其是MCT1和MCT4。早在1998年，科學(xué)家就已發(fā)現(xiàn)MCT1在骨骼肌中的表達(dá)分布與骨骼肌氧化能力呈正相關(guān)，而MCT4則相反，呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。哺乳動(dòng)物骨骼肌主要由四種不同肌球蛋白以及不同代謝特征的肌纖維構(gòu)成，肌纖維作為骨骼肌組織的一類特殊細(xì)胞，包括氧化型的慢收縮1型肌纖維，氧化型的快收縮2A型肌纖維，以及糖酵解型的2X和2B型肌纖維。骨骼肌的代謝特征即取決于這四類肌纖維的組成比例，骨骼肌的氧化代謝能力越強(qiáng)，則代表組成此骨骼肌的氧化型肌纖維比例越高；若骨骼肌氧化代謝能力越弱，則相反。然而，不同類型肌纖維之間的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)，MCT1在不同類型骨骼肌肌纖維中的特異分布及功能尚未被清楚揭示。
研究人員首先通過免疫熒光觀察到骨骼肌肌纖維的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT1和MCT4存在特異性分布，這一結(jié)果提示了肌纖維細(xì)胞之間可能存在著依賴于MCT1和MCT4的“乳酸穿梭”現(xiàn)象。由于MCT1在骨骼肌中的表達(dá)遠(yuǎn)高于MCT4，研究人員通過構(gòu)建骨骼肌特異敲除MCT1的動(dòng)物模型（mKO），對(duì)骨骼肌肌纖維中MCT1介導(dǎo)的乳酸代謝進(jìn)行進(jìn)一步探究。結(jié)果表明，mKO小鼠表現(xiàn)出更好的運(yùn)動(dòng)耐力，氧化型肌纖維比例顯著增加，而糖酵解型肌纖維比例則顯著減少。在代謝層面，研究人員通過代謝流技術(shù)及代謝組學(xué)，結(jié)合多種動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)mKO小鼠糖耐量改善，代謝率提高，骨骼肌三羧酸循環(huán)對(duì)于葡萄糖的利用增加。在機(jī)制探究層面，研究人員提出了乳酸在骨骼肌肌纖維中的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴兩個(gè)“穿梭”途徑的觀點(diǎn)，即肌纖維“細(xì)胞間的乳酸穿梭”以及氧化型肌纖維“細(xì)胞內(nèi)的乳酸穿梭”，并通過MCT1骨骼肌的特異敲除對(duì)此觀點(diǎn)加以驗(yàn)證。正常肌纖維細(xì)胞間的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)依賴MCT1和MCT4的共同參與，乳酸由糖酵解型的肌纖維細(xì)胞產(chǎn)生，經(jīng)MCT4轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)出胞外，再通過氧化型肌纖維上的MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取乳酸進(jìn)入胞內(nèi)。在氧化型肌纖維胞內(nèi)，線粒體同樣通過MCT1將乳酸攝取進(jìn)入線粒體，再經(jīng)線粒體LDH作用消耗等摩爾量的NAD+，將乳酸轉(zhuǎn)化成丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)。而在骨骼肌MCT1功能缺失的情況下，乳酸進(jìn)入氧化型肌纖維及進(jìn)入線粒體的過程同時(shí)受阻，胞內(nèi)NAD+水平增加，依賴NAD+的去乙?；窼IRT1活性增加，PGC-1α的去乙酰化水平及其活性相應(yīng)增加，因而促進(jìn)了氧化型肌纖維的產(chǎn)生，提高了線粒體的生物合成過程及其生物活性和功能，最終帶來一系列肌肉功能的改變。
本研究首次從肌纖維與細(xì)胞層面揭示了乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)的生理過程，既是對(duì)George Brooks教授“乳酸穿梭”理論的進(jìn)一步驗(yàn)證與完善，也是對(duì)骨骼肌生理過程的進(jìn)一步揭示，為骨骼肌生理、病理探究提供了新的理論基礎(chǔ)。此外，骨骼肌肌纖維類型轉(zhuǎn)換長(zhǎng)久以來一直都是運(yùn)動(dòng)生理學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。鑒于肌纖維類型不同的代謝特征以及不同的抗損傷、抗衰老能力，亦或是對(duì)于不同運(yùn)動(dòng)形式的貢獻(xiàn)度，本研究也為靶向骨骼肌的代謝改善、病理?yè)p傷以及運(yùn)動(dòng)生理學(xué)研究提供了新的探究基礎(chǔ)。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陳雁研究員和楊立峰研究員為該論文的共同通訊作者。營(yíng)養(yǎng)與健康所博士畢業(yè)生張玲玲、博士研究生辛晨浩為該論文的共同第一作者。該研究得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及上海市重大科技項(xiàng)目的資助，同時(shí)得到中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)平臺(tái)、高分辨質(zhì)譜技術(shù)系統(tǒng)和分析測(cè)試技術(shù)平臺(tái)的支持。
原文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn4508
MCT1介導(dǎo)骨骼肌肌纖維乳酸穿梭的細(xì)胞和分子模型
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