5月21日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Developmental Cell在線發(fā)表題為“SMARCA5 reprograms AKR1B1-mediated fructose metabolism to control leukemogenesis”的研究論文。該研究篩選并鑒定出染色質(zhì)重塑蛋白SMARCA5介導(dǎo)AML（急性髓系白血?。┊惓Ｈ旧|(zhì)可及性的產(chǎn)生，進(jìn)而通過招募DDX5/SP1促進(jìn)醛酮還原酶AKR1B1的表達(dá)以重編程內(nèi)源性果糖代謝，最終促進(jìn)AML的發(fā)生發(fā)展，為AML的臨床治療提供了一種新的干預(yù)策略。
急性髓系白血病是惡性程度最高的白血病亞型之一，其以未分化髓系祖細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增為特征，多發(fā)于65歲以上老年人群，臨床治療仍以化療為主，缺乏有效的靶向治療策略，導(dǎo)致AML病人臨床現(xiàn)狀不容樂觀，其五年生存率僅為30%，因此亟需深入揭示其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制并開發(fā)新型的治療策略。最新的研究發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)可及性變異是AML的一大特征，然而其在AML中的產(chǎn)生原因及作用后果尚不清楚。另外，最近有研究發(fā)現(xiàn)AML病人具有對果糖的高利用率，且外源性果糖的攝入能夠顯著促進(jìn)AML細(xì)胞的增殖及AML進(jìn)展，然而內(nèi)源性果糖在AML中的作用尚不清楚。
為了揭示AML中異常染色質(zhì)開放性產(chǎn)生的調(diào)控分子，研究人員利用CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)重塑蛋白SMARCA5是介導(dǎo)AML中異常染色質(zhì)開放性的關(guān)鍵蛋白，并綜合利用數(shù)據(jù)庫挖掘、臨床病人樣本分析、條件性敲除小鼠構(gòu)建等一系列技術(shù)手段發(fā)現(xiàn)，SMARCA5在AML病人中高表達(dá)，且與預(yù)后不良相關(guān)；功能上，SMARCA5能夠維持白血病干細(xì)胞的自我更新，促進(jìn)AML的發(fā)生發(fā)展。
為了進(jìn)一步探究SMARCA5在AML中參與的調(diào)控機(jī)制，研究人員綜合利用RNA-seq, ATAC-seq, CUT&Tag, 代謝組學(xué)及代謝流等組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，SMARCA5能夠直接結(jié)合在內(nèi)源性果糖代謝關(guān)鍵酶AKR1B1的啟動子區(qū)域，并通過其介導(dǎo)的染色質(zhì)可及性的開放招募DDX5/SP1促進(jìn)AKR1B1的表達(dá)，繼而重編程內(nèi)源性果糖代謝途徑，促進(jìn)AML的發(fā)生發(fā)展。另外，研究人員使用AML小鼠、AML病人細(xì)胞及AML病人來源的PDX小鼠等多種模型，驗(yàn)證了AKR1B1抑制劑具有對AML的治療效果，這對AML的臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義和轉(zhuǎn)化前景。
綜上，該研究揭示了AML中異常染色質(zhì)可及性產(chǎn)生的分子機(jī)制及作用后果，建立了AML中異常的表觀遺傳狀態(tài)與代謝重編程之間的調(diào)控關(guān)系，加深了人們對于AML發(fā)病機(jī)制的理解，為AML的臨床治療提供了潛在的治療策略。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究員為該論文的通訊作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后魚鵬程、畢業(yè)生侯丹、博士生常彬河和海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）劉娜青年研究員為該論文的共同第一作者。該研究得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳賽娟院士、陳竺院士、孫曉建研究員、薛愷主任醫(yī)師，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院賀鵬程主任醫(yī)師、王曉寧主任醫(yī)師，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院常春康主任醫(yī)師，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心沈樹紅主任醫(yī)師，上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院石軍主任醫(yī)師，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張群嶺主任醫(yī)師，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王志凱研究員和中國科學(xué)院上海藥物研究所黃敏研究員的大力支持。此項(xiàng)成果得到科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金和上海市科技創(chuàng)新行動計(jì)劃等的支持，同時得到中國科學(xué)院營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術(shù)中心的支持。
文章鏈接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(24)00296-X
SMARCA5調(diào)控AKR1B1介導(dǎo)的內(nèi)源性果糖代謝控制AML發(fā)生發(fā)展
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