2022年10月27日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組合作發(fā)表的題為“Targeting UHRF1-SAP30-MXD4 axis for leukemia initiating cell eradication in myeloid leukemia”的最新研究成果。該研究闡明了UHRF1在急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia, AML）發(fā)展和維持過程中的作用機(jī)制并篩選得到針對(duì)UHRF1的特異小分子抑制劑，為AML臨床治療提供了理論基礎(chǔ)和潛在的診療策略。
AML是一種造血干/祖細(xì)胞異常的克隆性疾病，其特征是骨髓中未成熟髓系細(xì)胞增多。AML是成人中最常見的急性白血病，AML患者的5年總生存率為25-40%。對(duì)于不適合高強(qiáng)度化療的老年患者和復(fù)發(fā)或難治性AML患者，其預(yù)后更差。盡管目前化療仍然是許多AML患者的主要治療方法，但AML患者的常規(guī)化療常常不能有效地針對(duì)AML起始細(xì)胞。因此，迫切需要新的治療策略以針對(duì)AML起始細(xì)胞的自我更新。
在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)UHRF1在AML患者細(xì)胞中顯著性高表達(dá)，UHRF1的高表達(dá)與AML患者預(yù)后差具有顯著相關(guān)性。研究人員利用Uhrf1條件性敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)，Uhrf1缺失顯著延緩AML的發(fā)生、維持和發(fā)展，并顯著抑制AML起始細(xì)胞的自我更新。機(jī)制上，研究人員通過在不同類型AML細(xì)胞RNA-seq數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，敲低UHRF1能顯著富集MYC、E2F和G2/M等信號(hào)通路。結(jié)合CUT&Tag和DNA甲基化分析發(fā)現(xiàn)，UHRF1通過降低靶基MXD4的DNA甲基化水平從而促進(jìn)MXD4的表達(dá)。作為MYC的拮抗劑，MXD4的高表達(dá)能顯著抑制MYC下游信號(hào)通路。研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠AML細(xì)胞中同時(shí)敲低Uhrf1和Mxd4，Mxd4能顯著恢復(fù)Uhrf1敲低所引起的白血病起始細(xì)胞降低和AML小鼠生存期延長。為了進(jìn)一步研究UHRF1如何調(diào)控靶基因MXD4的表達(dá)，研究人員通過質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)UHRF1與SAP30相互作用，并證實(shí)位于UHRF1-SRA結(jié)構(gòu)域上的G572和F573位點(diǎn)能夠與SAP30直接相互作用。當(dāng)在UHRF1敲低的AML細(xì)胞中對(duì)這些位點(diǎn)進(jìn)行突變后，會(huì)導(dǎo)致靶基因MXD4的DNA甲基化水平降低及其表達(dá)升高，同時(shí)顯著延緩小鼠AML生存期。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在AML細(xì)胞中SAP30通過與UHRF1相互作用共同調(diào)節(jié)靶基因MXD4的結(jié)合，從而影響其表達(dá)與AML細(xì)胞的增殖。
為了研究UHRF1在AML中的靶向治療效果，研究人員利用分子模擬結(jié)合深度學(xué)習(xí)的方法篩選獲得了可特異性抑制UHRF1-SRA結(jié)構(gòu)域與半甲基化DNA結(jié)合的小分子抑制劑UF146，并發(fā)現(xiàn)UF146能顯著抑制小鼠AML起始細(xì)胞和AML病人原代細(xì)胞增殖及自我更新能力。研究人員發(fā)現(xiàn)，UF146能通過抑制靶基因MXD4的DNA甲基化從而促進(jìn)其表達(dá)水平。最后，研究人員發(fā)現(xiàn)經(jīng)過UF146處理過的小鼠AML生存期顯著延緩，PDX實(shí)驗(yàn)表明UF146對(duì)AML病人來源的異種移植模型中具有顯著治療效果。綜上所述，該研究揭示了UHRF1通過AML起始細(xì)胞調(diào)控AML的發(fā)生和發(fā)展，研究針對(duì)UHRF1的小分子抑制劑可能對(duì)臨床AML的治療具有重要指導(dǎo)意義。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究員、中國科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院孫曉建研究員和中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心劉小龍研究員為該論文通訊作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后胡成龍、博士后陳冰怡、博士生李子娟、中國科學(xué)院上海藥物研究所博士生楊天標(biāo)和中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生徐春暉為該論文第一作者。這項(xiàng)工作得到了多家醫(yī)療和科研單位合作者的大力支持，包括上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的陳賽娟院士、陳竺院士，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心沈樹紅主任醫(yī)師，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海市第六人民醫(yī)院常春康主任醫(yī)師和吳凌云主任醫(yī)師，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張群嶺主任醫(yī)師等。此課題得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院和醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。
圖. UHRF1調(diào)節(jié)AML的分子機(jī)制示意圖。
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