2021年6月18日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Experimental Medicine在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王躍祥研究組題為“E3 Ligase MKRN3 Is a Tumor Suppressor Regulating PABPC1 Ubiquitination in Non-Small Cell Lung Cancer”的研究長(zhǎng)文。該研究鑒定出肺癌的新型抑癌基因MKRN3，解析了MKRN3失活促進(jìn)肺癌進(jìn)展的作用及機(jī)制，為性早熟患者高發(fā)肺癌等腫瘤提供了理論解釋，也為利用抗性早熟藥物治療肺癌提供了實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)。
肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤，2020年全球約有180萬(wàn)肺癌相關(guān)死亡病例，其中71萬(wàn)來(lái)自中國(guó)。約85%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌，激酶靶向治療和免疫治療已使一部分非小細(xì)胞肺癌病人獲益，但整體生存率仍低，尤其是KRAS突變（約占30%）的非小細(xì)胞肺癌病人預(yù)后差，KRAS突變腫瘤的治療一直是癌癥研究的難點(diǎn)。2021年5月28日，KRASG12C抑制劑Sotorasib（LumakrasTM）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)可用于KRASG12C突變的非小細(xì)胞肺癌病人，但Sotorasib對(duì)G12C以外的KRAS突變腫瘤無(wú)效，所以急需鑒定肺癌中新型驅(qū)動(dòng)基因并發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點(diǎn)。中樞性性早熟是兒科常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，MKRN3是其主要的致病基因，流行病學(xué)調(diào)研顯示中樞性性早熟與癌癥的高發(fā)相關(guān)，性激素在肺癌發(fā)生發(fā)展中起一定作用，但背后的分子機(jī)制尚不清楚。
中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士生李可、鄭旭芬在王躍祥研究員的指導(dǎo)下，從已公開(kāi)的美國(guó)癌癥基因組圖集（TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)入手，在5個(gè)獨(dú)立的非小細(xì)胞肺癌隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)了MKRN3的失活突變，MKRN3突變富集于KRAS突變的肺癌。利用一系列體外肺癌細(xì)胞模型、烏拉坦化學(xué)誘導(dǎo)MKRN3敲除小鼠肺癌模型、肺上皮細(xì)胞特異敲除MKRN3小鼠自發(fā)肺癌模型以及蛋白質(zhì)質(zhì)譜篩選證明：1）肺癌病人來(lái)源的MKRN3突變（包括錯(cuò)義突變）抑制MKRN3蛋白E3泛素連接酶的活性；2）MKRN3失活促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的增殖和惡性進(jìn)展；3）分子機(jī)制上，MKRN3直接結(jié)合并泛素化其底物PABPC1，PABPC1的泛素化抑制RNA識(shí)別模體與真核生物信使RNA的3'端多聚A尾部結(jié)合，抑制癌細(xì)胞總蛋白合成從而控制肺癌細(xì)胞的增殖和惡性進(jìn)展。研究人員利用免疫缺陷小鼠的肺癌移植模型證明MKRN3回補(bǔ)顯著抑制MKRN3突變肺癌的生長(zhǎng)，由于MKRN3突變富集于KRAS突變的肺癌，因此上述結(jié)果也提出靶向MKRN3缺陷治療KRAS突變肺癌的策略。
中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士生李可、鄭旭芬，上海長(zhǎng)征醫(yī)院胸外科唐華教授和腫瘤科臧遠(yuǎn)勝教授為該論文的共同第一作者。該工作還受到中科院分子細(xì)胞卓越中心胡榮貴研究員、李傳銀博士，中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究員、秦駿研究員、黃濤博士、朱清晨博士，嘉興第一醫(yī)院何屹教授，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院章淼瀅博士的支持和幫助。此項(xiàng)成果得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專項(xiàng)、上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院等項(xiàng)目的支持，也得到了中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)、動(dòng)物平臺(tái)的支持。
圖：MKRN3失活促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌惡性進(jìn)展。（左）：MKRN3直接結(jié)合并泛素化其底物PABPC1，抑制RNA識(shí)別模體與信使RNA的3'端多聚A尾部結(jié)合，抑制癌細(xì)胞總蛋白合成從而阻遏細(xì)胞周期；（右）：MKRN3失活導(dǎo)致PABPC1泛素化降低，促進(jìn)RNA識(shí)別模體與信使RNA的3'端多聚A尾部結(jié)合，增強(qiáng)癌細(xì)胞總蛋白合成從而加快細(xì)胞周期，促進(jìn)肺癌進(jìn)展。
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