2020年10月14日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所郭非凡研究員應(yīng)邀在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Endocrine Reviews在線發(fā)表題為“Amino Acid Sensing in Metabolic Homeostasis and Health”的綜述論文。文章系統(tǒng)性總結(jié)了氨基酸的感應(yīng)信號(hào)通路及其對(duì)能量和糖脂代謝調(diào)控、與人群代謝性疾病發(fā)病的因果關(guān)聯(lián)及作為藥物靶點(diǎn)的最新研究進(jìn)展，并對(duì)該領(lǐng)域未來(lái)可能的發(fā)展方向進(jìn)行了展望。
營(yíng)養(yǎng)相關(guān)慢性代謝性疾病，包括肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等發(fā)病呈現(xiàn)全球高發(fā)態(tài)勢(shì)。據(jù)估計(jì)，2019年全球2型糖尿病患病率約為9.3％，即4.63億人，而這個(gè)數(shù)字將會(huì)在2045年增加至6.93億。而目前中國(guó)有近1.14億人患2型糖尿病，約占全球1/4。此外，中國(guó)有2億多人口超重，1億多人處于肥胖狀態(tài)（BMI > 30 kg/m2），而且肥胖人口正以每年30-50%的速度增長(zhǎng)。針對(duì)代謝性疾病的發(fā)病機(jī)理，尤其是營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)機(jī)理研究將對(duì)實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)”計(jì)劃具有重大理論意義，契合當(dāng)前國(guó)家為提高代謝性疾病防治能力的重大戰(zhàn)略需求。
機(jī)體能量和糖脂代謝穩(wěn)態(tài)失衡是誘發(fā)代謝性疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素。眾所周知，遺傳和營(yíng)養(yǎng)是導(dǎo)致代謝失衡的主要因素，其中營(yíng)養(yǎng)可通過(guò)調(diào)控代謝器官或組織細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)來(lái)影響代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。機(jī)體包含三大宏量營(yíng)養(yǎng)素：糖、脂類和氨基酸。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為氨基酸只是作為機(jī)體合成蛋白質(zhì)和肽類的主要原料，但近年來(lái)其作為信號(hào)分子參與代謝穩(wěn)態(tài)的維持和調(diào)控受到廣泛關(guān)注。研究報(bào)道，支鏈氨基酸（包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）與人群肥胖及2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，揭示了氨基酸營(yíng)養(yǎng)失衡可能是代謝性疾病發(fā)生的重要因素。這其中的調(diào)控機(jī)制也陸續(xù)被報(bào)道，即氨基酸作為信號(hào)分子，其水平的升高或降低會(huì)激活或抑制相應(yīng)代謝器官或組織中細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)信號(hào)通路，并進(jìn)一步調(diào)控糖脂等代謝的平衡。那么，機(jī)體主要代謝器官，包括中樞下丘腦、肝臟、胰腺和脂肪組織等對(duì)氨基酸水平的改變是如何感應(yīng)的？以及這些代謝器官感應(yīng)氨基酸改變之后如何調(diào)控機(jī)體能量和糖脂代謝的？闡述這些問(wèn)題對(duì)于解析人類代謝性疾病的發(fā)病機(jī)理及相關(guān)藥物研發(fā)具有重大意義。在該綜述論文中，對(duì)氨基酸的感受器及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，特別是mTORC1和GCN2信號(hào)通路進(jìn)行了詳盡的梳理；全面總結(jié)了氨基酸感應(yīng)信號(hào)調(diào)控機(jī)體能量和糖脂代謝的最新研究進(jìn)展；結(jié)合氨基酸代謝特征與人群代謝性疾病發(fā)病的相關(guān)性，討論了兩者之間的因果關(guān)聯(lián)，并對(duì)氨基酸感應(yīng)信號(hào)作為開(kāi)發(fā)治療人類代謝性疾病和癌癥的潛在藥物靶標(biāo)進(jìn)行了探討；針對(duì)氨基酸感應(yīng)機(jī)制未來(lái)研究方向及其靶向藥物研發(fā)存在的局限性和問(wèn)題進(jìn)行了總結(jié)、探討和展望。
郭非凡研究員長(zhǎng)期從事氨基酸營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)與代謝調(diào)控研究。其研究組近年來(lái)在該領(lǐng)域取得了一系列原創(chuàng)性成果。發(fā)現(xiàn)氨基酸調(diào)控肝臟、脂肪等代謝的作用與營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)機(jī)理（Xiao et al., 2016, Sci Signal; Xiao et al., 2015, Diabetes）。提出了氨基酸應(yīng)答因子調(diào)控糖脂代謝的重要理論，闡明一系列應(yīng)答因子調(diào)控代謝的新功能（Yuan et al., 2020, Nat Commun; Deng et al., 2020, Autophagy; Deng et al.,2018, Diabetes; Xiao et al., 2017a, Diabetes; Deng et al.,2017b, Diabetes; Guo et al., 2016, Diabetes）。提出腸道氨基酸應(yīng)答因子調(diào)控代謝和腸道炎癥的重要理論，揭示了ATF4調(diào)控腸道菌群組成及炎癥的新功能（Hu et al., 2019, Gastroenterology）。也受邀發(fā)表多篇氨基酸應(yīng)答與代謝調(diào)控相關(guān)的評(píng)論論文（Xiao et al., 2016, 2017, Autophagy）。
郭非凡研究員為該文章通訊作者，胡小明副研究員為第一作者。相關(guān)研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目、中科院交叉創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、諾和諾德-中科院研發(fā)項(xiàng)目和中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)的資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa026
圖示：機(jī)體氨基酸感應(yīng)信號(hào)與代謝調(diào)控
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