中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所-長征醫(yī)院聯(lián)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心王躍祥研究員帶領(lǐng)其研究團(tuán)隊(duì)，在國際上首次解析了胃腸道間質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的新機(jī)制，鑒定出位于22號(hào)染色體的主要抑癌基因，解析了DEPDC5抑癌基因的失活是間質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的重要分子機(jī)制，提供了區(qū)分間質(zhì)瘤惡性程度的分子標(biāo)記物，為間質(zhì)瘤的精準(zhǔn)治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。該轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究成果于2019年10月22日在國際學(xué)術(shù)期刊Proc Natl Acad Sci USA（《美國科學(xué)院院刊》）在線發(fā)表。
人類的惡性腫瘤依據(jù)病理學(xué)分為癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤等類型，每一類型腫瘤都有其特定的癌癥基因。胃腸道間質(zhì)瘤是最常見的肉瘤，它的主要癌癥基因是一個(gè)名為KIT的癌基因，但早期間質(zhì)瘤已經(jīng)含有KIT基因的突變, 提示從早期間質(zhì)瘤進(jìn)展為晚期使人致死的間質(zhì)瘤需要KIT癌基因以外的分子機(jī)制。因此系統(tǒng)解析早期間質(zhì)瘤進(jìn)展為晚期間質(zhì)瘤的分子機(jī)制對(duì)晚期間質(zhì)瘤的治療和有效預(yù)防、延緩間質(zhì)瘤的進(jìn)展意義重大，但間質(zhì)瘤獨(dú)特的生物學(xué)特性制約了癌癥相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因的研究。在國際上自間質(zhì)瘤中細(xì)胞遺傳學(xué)改變被發(fā)現(xiàn)后,其遺傳學(xué)變化背后的生物學(xué)意義和醫(yī)學(xué)意義卻未見報(bào)道。
中科院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生龐裕智、謝飛飛等在王躍祥研究員指導(dǎo)下，在優(yōu)化新型驅(qū)動(dòng)基因發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，通過進(jìn)一步整合腫瘤驅(qū)動(dòng)基因功能、分子機(jī)制和干預(yù)策略的研究方法，從生物學(xué)角度，建立了一套胃腸道間質(zhì)瘤驅(qū)動(dòng)基因的研究體系。首次發(fā)現(xiàn)了間質(zhì)瘤中位于22號(hào)染色體的新型抑癌基因DEPDC5，證明其編碼蛋白DEPDC5能抑制間質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和生長。這個(gè)蛋白正常發(fā)揮功能時(shí)，可以阻止間質(zhì)瘤的生長。不幸的是，16.4%的胃腸道間質(zhì)瘤患者中這一蛋白由于其編碼基因突變而處于失活狀態(tài)，并且間質(zhì)瘤惡性程度越高，該蛋白表達(dá)量越低。一系列體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，DEPDC5蛋白的失活會(huì)促進(jìn)間質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展。目前在臨床工作中，治療胃腸道間質(zhì)瘤的一線藥物是靶向作用于其癌基因KIT的格列衛(wèi)（術(shù)名：伊馬替尼），格列衛(wèi)顯著延長了晚期間質(zhì)瘤患者的生存期，但在臨床經(jīng)常發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)對(duì)間質(zhì)瘤的治療效果存在個(gè)體差異，并且其背后的分子機(jī)制并未被解析。王躍祥團(tuán)隊(duì)經(jīng)過大量的研究工作，發(fā)現(xiàn)DEPDC5蛋白的失活會(huì)降低格列衛(wèi)對(duì)間質(zhì)瘤的治療效果。為了讓格列衛(wèi)對(duì)DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的療效，團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步探究了這一蛋白的作用機(jī)理。并發(fā)現(xiàn)，另一種藥物依維莫司具有和DEPDC5蛋白類似的功能，且能夠彌補(bǔ)DEPDC5蛋白失活的缺陷。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，聯(lián)用依維莫司和格列衛(wèi)對(duì)間質(zhì)瘤的抑制具有顯著的協(xié)同作用，即能產(chǎn)生1+1>2的效果。依維莫司可以恢復(fù)格列衛(wèi)對(duì)DEPDC5失活的間質(zhì)瘤患者的療效，提示DEPDC5缺陷的間質(zhì)瘤患者應(yīng)聯(lián)合使用mTOR抑制劑（如依維莫司）和格列衛(wèi)等靶向藥，這或許將對(duì)未來的臨床應(yīng)用實(shí)踐，具有重要價(jià)值的指導(dǎo)意義。
中科院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生龐裕智、謝飛飛，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院曹暉教授和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王春萌教授為該論文的共同第一作者，王躍祥研究員為主要通訊作者（Lead Contact）, 哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院喬納森·弗萊徹（Jonathan Fletcher）教授為共同通訊作者。該項(xiàng)研究也得到了海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院王林輝教授、嘉興第一醫(yī)院何屹教授、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所生物信息平臺(tái)黃濤博士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院病理科沈艷瑩醫(yī)師的支持和幫助。
此項(xiàng)成果得到了國家自然科學(xué)基金、科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專項(xiàng)、上海市科委基礎(chǔ)重點(diǎn)項(xiàng)目、中國科學(xué)院項(xiàng)目等的支持，也得到了上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)、動(dòng)物平臺(tái)，長征醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)和華大基因的支持。
文章鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2019/10/17/1914542116
DEPDC5抑癌基因的失活促進(jìn)胃腸道間質(zhì)瘤惡性進(jìn)展
(左)：早期間質(zhì)瘤中DEPDC5抑癌基因功能正常，腫瘤細(xì)胞的增殖能力有限；(中)：晚期間質(zhì)瘤中DEPDC5基因突變，抑癌功能喪失，腫瘤細(xì)胞的增殖能力顯著增強(qiáng)；(右)：聯(lián)合應(yīng)用mTOR抑制劑和KIT激酶抑制劑（如格列衛(wèi)等）顯著抑制DEPDC5失活間質(zhì)瘤的生長
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