10月20日，柳葉刀雜志旗下子刊EBioMedicine在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（營(yíng)養(yǎng)與健康院）丁秋蓉研究組和上海中醫(yī)藥大學(xué)勞遠(yuǎn)至研究組的合作研究成果“Screening of FDA-approved drugs identifies sutent as a modulator of UCP1 expression in brown adipose tissue”。該研究通過(guò)大規(guī)模化合物篩選發(fā)現(xiàn)，索坦（sutent）作為新的激活褐色脂肪組織（Brown Adipose Tissue, BAT）的小分子，是治療肥胖及脂肪肝等相關(guān)代謝型疾病的潛在藥物。
肥胖是一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病，以體內(nèi)白色脂肪細(xì)胞的體積和細(xì)胞數(shù)增加致體脂占體重的百分比異常增高，并在某些局部過(guò)多沉積脂肪為特點(diǎn)。目前的抗肥胖藥物主要是通過(guò)減少脂肪的吸收或抑制食欲來(lái)限制能量攝入，然而臨床的效果還不是很明顯，且有副作用，臨床上還沒(méi)有通過(guò)增加能量的利用來(lái)治療肥胖的藥物。相比白色脂肪儲(chǔ)存熱量的功能，褐色脂肪能增加能量消耗。褐色脂肪除了在人的嬰兒時(shí)期存在外，近年來(lái)在成人身體內(nèi)同樣被發(fā)現(xiàn)，提示通過(guò)增加褐色脂肪組織的產(chǎn)熱功能將能量以熱能的形式消耗，可以作為治療肥胖及相關(guān)代謝型疾病的靶點(diǎn)。
為尋找激活褐色脂肪細(xì)胞的小分子，博士研究生邱艷和博士后孫英民等人在褐色脂肪成熟標(biāo)志物解偶聯(lián)蛋白（UCP1）終止密碼子前定點(diǎn)敲入綠色熒光蛋白（GFP）表達(dá)框，建立了成熟褐色脂肪譜系標(biāo)記的小鼠褐色脂肪細(xì)胞報(bào)告株。并在此基礎(chǔ)上針對(duì)已獲得FDA批準(zhǔn)的1000余種臨床用藥進(jìn)行了大規(guī)模化合物篩選，發(fā)現(xiàn)42種能促進(jìn)褐色脂肪細(xì)胞中UCP1上調(diào)的小分子藥物。進(jìn)一步體內(nèi)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其中的一個(gè)小分子藥物索坦能顯著促進(jìn)體外小鼠褐色脂肪細(xì)胞中UCP1表達(dá)；口服給藥后，索坦能在小鼠體內(nèi)激活褐色脂肪組織，增加能量消耗，并同時(shí)抑制白色脂肪和肝臟中的脂肪合成，顯著抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，并緩解脂肪肝癥狀。
本研究綜合報(bào)告了通過(guò)基因細(xì)胞株和大規(guī)?；衔锖Y選，建立了一個(gè)高效的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)體系，用于篩選調(diào)控褐色脂肪細(xì)胞激活的小分子，也為肥胖及相關(guān)代謝型疾病提供了潛在的小分子藥物。
本研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院干細(xì)胞先導(dǎo)、國(guó)家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目的共同資助，以及上海營(yíng)養(yǎng)與健康院公共技術(shù)平臺(tái)的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.10.019
圖注：我們通過(guò)Ucp1-GFP脂肪細(xì)胞株篩選一個(gè)小分子化合物庫(kù)，發(fā)現(xiàn)一個(gè)可以顯著促進(jìn)UCP1表達(dá)的藥物——索坦（Sutent），利用小鼠模式動(dòng)物，通過(guò)體外和體內(nèi)驗(yàn)證，索坦可以促進(jìn)機(jī)體非顫抖性產(chǎn)熱和抑制脂質(zhì)合成從而抵抗由高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，并改善機(jī)體代謝。
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