4月30日，國際學術期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究院孫宇研究組題為“The senescence-associated secretory phenotype is potentiated by feedforward regulatory mechanisms involving Zscan4 and TAK1”的最新研究成果，文章報道了由藥物毒副作用引發(fā)DNA損傷效應在臨床治療過程中引發(fā)體內(nèi)細胞發(fā)生被動衰老，并在誘導衰老細胞出現(xiàn)一種強烈、持續(xù)和長期的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype,?SASP,?衰老相關分泌表型）過程中的關鍵作用。
長期以來，化療、放療、手術治療以及靶向治療等手段是臨床醫(yī)生對于腫瘤患者采取的主要治療方式；其中，帶有脅迫性DNA損傷的放、化療手段是生理水平影響最深遠、臨床最常見、對患者治療效果影響最顯著的一種結構性和物理性傷害。研究表明，相比于臨床常用的非基因毒藥物如長春堿、紫杉烷類，直接或者間接性導致DNA損傷的各類烷化劑、鉑類等化療藥物或者基于γ射線的放療方式，可以在造成細胞衰老的同時，高頻激發(fā)細胞的SASP表型；這種SASP表型在腫瘤患者抗癌治療的過程中對于癌細胞的增殖、侵襲、耐藥甚至是轉移等惡性特征有著推波助瀾的作用。
博士研究生張博逸等在孫宇研究員的指導下，利用高通量基因芯片（whole genome expression analysis）技術在人源前列腺基質(zhì)細胞中發(fā)現(xiàn)，相比于非DNA損傷組，DNA損傷組處理導致的衰老細胞中，SASP特征性因子（SPINK1,?IL-8,?SFRP2等）表達幅度更高，而在這組表達譜中居于第一位的Zscan4作為一種核質(zhì)蛋白引起了研究組的極大興趣。研究發(fā)現(xiàn)，在大量的乳腺癌（BCa）和非小細胞肺癌（NSCLC）臨床病患樣本中，組化分析數(shù)據(jù)顯示相比于化療前階段，患者化療后階段病灶中Zscan4顯著上調(diào)，且Zscan4在患者癌組織中的表達，集中體現(xiàn)于腺體周邊的基質(zhì)細胞，而非腺體內(nèi)的上皮細胞。更有意思的是，Zscan4在腫瘤患者基質(zhì)細胞中的表達水平越高，臨床預后越差，總體生存期越短，暗示Zscan4具有重要的臨床病理學意義。進一步的研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細胞在DNA損傷條件誘導下出現(xiàn)的高表達Zscan4，對于ASAP（acute stress associated phenotype,?急性脅迫相關表型）向SASP的過度起到關鍵作用，而在急性階段發(fā)生活化的TAK1則是介導這一過程的橋梁?；罨疶AK1可以在胞質(zhì)中激活p38，后者通過 PI3K/Akt/mTOR信號通路，激活IL-1α/NF-kB這一positive feedback loop，進而使SASP炎癥反應進一步級聯(lián)放大。團隊基于這一發(fā)現(xiàn)，在隨后的研究中將基質(zhì)細胞和癌細胞共同移植到體內(nèi)形成移植瘤模型，由化療藥物和SASP抑制劑構成的組合治療方案，可以更加有效地引起腫瘤消退。相比于p38抑制劑SB203580和mTOR抑制劑RAD001，TAK1抑制劑5Z-7-OX提供的治療效果更加顯著，并且可以顯著延長負瘤小鼠的有效生存期。該項研究為腫瘤的治療提供了臨床醫(yī)學實現(xiàn)精準化和個性化的新思路和治療靶標。
該研究得到了美國MD Anderson Cancer Center的Paul Chiao教授、英國Imperial College London的Eric Lam教授，蘇州大學醫(yī)學部秦樾教授等人的大力幫助。該項研究獲得中國國家基金委、科技部和中國科學院等機構的基金資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-018-04010-4????????
官方微信
