1月4日，國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所周兆才研究組的最新研究成果：“VGLL4 targets a TCF4-TEAD4 complex to coregulate Wnt and Hippo signaling in colorectal cancer”。該研究發(fā)現(xiàn)YAP的拮抗蛋白VGLL4通過(guò)影響TEAD4與TCF4互作同時(shí)調(diào)控Hippo和Wnt信號(hào)通路，抑制結(jié)腸癌。
Hippo與Wnt信號(hào)通路在生物個(gè)體發(fā)育過(guò)程中均具有關(guān)鍵功能，同時(shí)也都在腫瘤發(fā)生及免疫應(yīng)答中發(fā)揮極為重要的作用。周兆才研究組致力于研究腫瘤發(fā)生及免疫應(yīng)答的分子細(xì)胞信號(hào)機(jī)制，近期一系列工作揭示了Hippo、TLR、RLR等信號(hào)通路在胃腸道惡性腫瘤及免疫應(yīng)答中的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了新的疾病診療標(biāo)識(shí)物及藥物靶標(biāo)(Oncogene 2016; Nature Immunology 2015; EMBO Journal 2015; Cancer Cell 2014; Cell Research 2014)。
研究組此前發(fā)現(xiàn)了Hippo-YAP信號(hào)通路調(diào)控胃癌發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制，鑒定了VGLL4作為YAP天然拮抗蛋白用于胃癌診療的潛在應(yīng)用價(jià)值，并發(fā)展了治療性多肽(Cancer Cell, 2014)。在此基礎(chǔ)上，本項(xiàng)工作經(jīng)進(jìn)一步深入研究，發(fā)現(xiàn)了Hippo與Wnt信號(hào)通路的新型crosstalk機(jī)制，即Hippo通路的下游轉(zhuǎn)錄因子TEAD4與Wnt通路下游的轉(zhuǎn)錄因子TCF4直接互作，共同結(jié)合靶基因啟動(dòng)子調(diào)控表達(dá)，影響細(xì)胞生長(zhǎng)。VGLL4則可以靶向這一互作復(fù)合物，同時(shí)抑制TEAD4與TCF4兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的活性，從而殺傷結(jié)腸癌。與之一致，結(jié)腸癌臨床樣本中VGLL4表達(dá)水平顯著下調(diào)，并與腫瘤惡性程度及病人5年生存期顯著相關(guān)。
本研究工作的合作者包括生化與細(xì)胞所李林研究員與張雷研究員。特別感謝生化與細(xì)胞所周金秋研究員、景乃禾研究員、趙允研究員、李黨生主編的大力支持與幫助。該工作得到了國(guó)家科技部、基金委、中科院及上海市的經(jīng)費(fèi)資助，相關(guān)數(shù)據(jù)收集得到生化與細(xì)胞所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞生物學(xué)平臺(tái)、分子和化學(xué)生物學(xué)平臺(tái)、公共技術(shù)服務(wù)中心的支持。
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