當(dāng)我們仰望星空時，我們常常驚嘆于群星的繁麗與宇宙的廣袤，驚嘆于在那深邃無邊的空間里，究竟隱藏著多少人類未知的秘密。然而，就在我們每一個人的身體里，也隱藏著一個同樣復(fù)雜且神秘的宇宙：大腦。我們的大腦包含大約一千億（1011）個神經(jīng)元——這個數(shù)字是整個銀河系恒星數(shù)目的10倍——而其中平均每個神經(jīng)元又與其他神經(jīng)元形成約一千個被稱為“突觸”的聯(lián)接節(jié)點。正是通過這些突觸，一個神經(jīng)元得以接受來自其他神經(jīng)元的輸入信息（興奮性的或抑制性的），將其整合、處理，產(chǎn)生自身的輸出信息，并通過軸突將其傳遞給下一級的神經(jīng)元。也正是通過這些突觸，這一千億個神經(jīng)元彼此之間相互聯(lián)接，形成數(shù)以萬計的神經(jīng)環(huán)路，進而構(gòu)成一個復(fù)雜且龐大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。在這個網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)環(huán)路上，編碼著各種信息的神經(jīng)沖動一刻不停地奔騰著。當(dāng)我們的眼、耳、鼻、手接觸到外部世界的影像、聲音、氣味、材質(zhì)，這些感覺刺激通過我們的感官轉(zhuǎn)換為神經(jīng)環(huán)路上的電化學(xué)信號，一路奔涌進入我們的大腦，讓我們具有了視覺、聽覺、嗅覺和觸覺。而當(dāng)我們需要對這些外界刺激做出響應(yīng)，帶有“指令”信息的神經(jīng)信號又從中樞飛奔至身體的各部位，驅(qū)使我們的身體產(chǎn)生各種自覺或不自覺的反應(yīng)。 ???????
然而，生物體的大腦與外部世界的“互動”遠遠不止上述的簡單信息交換?？茖W(xué)家早已發(fā)現(xiàn)，大腦的某些功能會在外界刺激的影響下發(fā)生改變，即大腦具有可塑性。例如，普通人經(jīng)過訓(xùn)練，逐漸能夠分辨出原來不能分辨的色彩、形狀、味道或質(zhì)地。同樣，人也能夠通過學(xué)習(xí)獲得一些永久的技能，比如說某種語言、騎自行車或者彈鋼琴。對這些技能的學(xué)習(xí)往往具有一定的“關(guān)鍵期”，錯過了這個關(guān)鍵期之后，學(xué)習(xí)的效果會顯著下降，甚或是根本學(xué)不會。大腦的這些可塑的特性提示，腦中神經(jīng)元的相互聯(lián)接狀態(tài)——也就是那些負責(zé)感覺、運動、記憶、情緒的神經(jīng)環(huán)路——并非一成不變，而是不斷地在來自外界刺激的“調(diào)教”下進行修正、重塑。正如人們所能觀察到，即便是在基因水平上完全相同的同卵雙胞胎，也會發(fā)展出擁有不同能力、個性和情感的獨立個體，提示他們腦中神經(jīng)環(huán)路的聯(lián)接狀態(tài)是不同的。換而言之，正是來自外界的不同經(jīng)歷和生活體驗把我們塑造成了一個個獨特的個體。然而，這種塑造作用是如何發(fā)生的，或者用神經(jīng)科學(xué)的術(shù)語描述，外界刺激如何影響神經(jīng)環(huán)路的形成與可塑性，一直是神經(jīng)科學(xué)家苦苦探尋但卻尚未完全解答的問題。 ???????
前面提到，神經(jīng)元之間的信息傳遞通過突觸實現(xiàn)，因此突觸也可以被看作是神經(jīng)環(huán)路的基本節(jié)點。大腦中絕大部分的興奮性突觸位于神經(jīng)元的樹突上，并且由兩部分構(gòu)成：負責(zé)傳出信息的是來自上一級神經(jīng)元的軸突末端，而負責(zé)接收信息的是下一級神經(jīng)元樹突上一種“棘刺”狀的凸出結(jié)構(gòu)，被稱作“樹突棘”。這些樹突棘最初是由被稱為“現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)之父”的十九世紀(jì)西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家Santiago Ram n y Cajal用手繪的方式記錄與描述（圖1）。而樹突棘做為突觸后的主要結(jié)構(gòu)進行神經(jīng)信息傳遞的功能在二十世紀(jì)中晚期才通過電鏡、電生理、光學(xué)成像等方法得以驗證。通過分析神經(jīng)元上樹突棘的數(shù)量與形狀，科學(xué)家可以估算出神經(jīng)環(huán)路中聯(lián)接的多少與強弱。研究發(fā)現(xiàn)，樹突棘的數(shù)量在出生后早期急速增加，提示在幼年期的發(fā)育過程中神經(jīng)元之間形成大量的突觸聯(lián)接。有趣的是在個體經(jīng)由青春期逐漸進入成年期的過程中，樹突棘的總數(shù)量反而顯著減少，也就是說已形成的聯(lián)接會被“修剪”，使整個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)接更加精確（圖二）。這一“樹突棘修剪”過程對大腦的正常功能至關(guān)重要，在例如孤獨癥、精神分裂癥等發(fā)育性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均發(fā)現(xiàn)了樹突棘修剪的異常。然而，關(guān)于什么分子機制調(diào)控了這一修剪過程，并在修剪過程中決定了樹突棘的不同命運——被修剪掉或者得以存活——我們依然所知甚少。這些正是中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所于翔研究組感興趣的科學(xué)問題。 ???? ?
小鼠的觸須是一種非常發(fā)達的感覺器官。小鼠的覓食、探索、感知危險以及其他日?；顒佣加匈囉谄溆|須的感覺輸入。因此，于翔研究組利用與小鼠觸須感覺對應(yīng)的大腦感覺區(qū)域——桶狀皮層——作為模型嘗試解答上述問題。他們首先發(fā)現(xiàn)該腦區(qū)在發(fā)育過程中的樹突棘修剪受觸須感覺經(jīng)驗的雙向調(diào)控，并且與樹突棘形態(tài)的成熟度協(xié)同變化——通過豐富環(huán)境飼養(yǎng)增加小鼠的感覺輸入能夠同步加速樹突棘的修剪與其形態(tài)的成熟，而剪除觸須則同時阻止這兩個過程的進行。他們據(jù)此推測樹突棘的修剪與成熟是由同一種競爭機制所介導(dǎo)：相鄰的樹突棘會競爭胞內(nèi)的某種分子資源，獲勝的樹突棘得以存留下來并走向成熟，而失敗的一方則接受被修剪的懲罰。 ???????
那么這種分子資源到底是什么？在探尋這種分子資源的真實身份的過程中，一類獨特的分子，cadherin/catenin細胞粘附復(fù)合物（簡稱3C復(fù)合物），躍入眼簾。這是一類位于突觸的遞質(zhì)釋放區(qū)域與受體表達區(qū)域的蛋白復(fù)合物，由三個主要成員相互結(jié)合而成：N-cadherin、 -catenin和 N-catenin。N-cadherin是一種跨膜蛋白，樹突棘上N-cadherin的胞外段會伸到突觸間隙中和軸突末端的N-cadherin胞外段“搭”在一起，如同魔力粘扣一樣形成粘附的效果。而在樹突棘細胞膜的另一面，N-cadherin的胞內(nèi)段和 -catenin、 N-catenin等蛋白組分組成蛋白復(fù)合體，招募肌動蛋白骨架聚集，從而為樹突棘的結(jié)構(gòu)提供了物理性的支撐。尤為重要的是，3C復(fù)合物能夠響應(yīng)神經(jīng)電活動發(fā)生上膜、內(nèi)吞等變化，從而將突觸前電活動輸入的變化和突觸后樹突棘內(nèi)細胞骨架的變化相互關(guān)聯(lián)。 ???? ?
于翔研究組通過對體外培養(yǎng)的神經(jīng)元進行活細胞成像，發(fā)現(xiàn)在單個樹突棘上局部富集3C復(fù)合物可以同時引起被操作樹突棘的增大和相鄰樹突棘的縮小或消失（圖3）。通過光遺傳學(xué)手段激活單個樹突棘并與相鄰未激活的樹突棘進行比較，發(fā)現(xiàn)了類似的樹突棘命運分化：前者增大而后者被修剪，并且這一過程依賴于3C復(fù)合物在兩個樹突棘中的重新分布。這種樹突棘的命運分化取決于兩個樹突棘之間的物理距離和N-cadherin（3C復(fù)合物的重要組分）的運動性，而不依賴于蛋白合成或降解，進一步說明兩個樹突棘是對現(xiàn)存的3C復(fù)合物進行競爭，而不是各自對其進行合成或降解。 ???? ?
在體條件下，通過結(jié)合小鼠基因操作和定點病毒注射，于翔研究組使小鼠桶狀皮層中的一部分樹突棘在突觸前擁有更高的3C粘附水平。他們發(fā)現(xiàn)在經(jīng)歷了正常修剪之后，這些樹突棘更多的被保留下來，并且形態(tài)更為成熟，而其鄰近的低粘附的樹突棘則更多地被修剪掉。進一步的實驗表明感覺經(jīng)驗對于樹突棘修剪和成熟的調(diào)控也依賴于3C復(fù)合物的作用。 ???? ?
雖然我們離完全解開大腦可塑性的秘密還很遙遠，但是中科院上海生科院神經(jīng)所于翔研究組的這項研究使我們在這條路上前進了一小步。通過這項工作，我們知道，在青春期的神經(jīng)環(huán)路精確化過程中，有一類關(guān)鍵且有限的分子資源。這類能夠促進細胞粘附的3C復(fù)合物能夠加強樹突棘和它的突觸前“小伙伴”——軸突末端——之間的粘附作用，從而使樹突棘變得更加穩(wěn)定。然而好東西總是稀少的，細胞內(nèi)正常的3C復(fù)合物并不足以滿足每一個樹突棘的需求，因此相鄰的樹突棘之間就會產(chǎn)生對于這類分子的競爭。那些接受強輸入的樹突棘更容易在這樣的競爭中勝出，搶奪到更多的3C粘附復(fù)合物。一旦最初的優(yōu)勢形成便一發(fā)而不可收拾，越來越多的3C復(fù)合物以一種正反饋的方式不斷積累到獲勝的樹突棘中，而那個失敗的樹突棘不斷失去3C復(fù)合物，只能任由自己的結(jié)構(gòu)松散、崩潰，最后難逃被修剪的命運。神經(jīng)系統(tǒng)以這樣一種簡單的競爭機制保證了使用頻率較高、輸入較強的環(huán)路聯(lián)接被保留下來并加以強化，而使用頻率低、輸入較弱的聯(lián)接被去除，從而使系統(tǒng)資源得到最優(yōu)化的分配，神經(jīng)環(huán)路的聯(lián)接更加精確。這一基于有限分子資源的競爭分配機制在亞細胞的層面印證了那條“用之或棄之”的神經(jīng)科學(xué)基本概念，拓展了我們對于神經(jīng)環(huán)路精確化和大腦可塑性的理解，并且很可能代表了生物系統(tǒng)的一種普遍策略。 ???? ?
??? （作者：邊文杰 于翔? 中科院上海生科院神經(jīng)所神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室 中科院腦科學(xué)卓越創(chuàng)新中心）
圖1：西班牙著名的神經(jīng)生物學(xué)家Santiago Ram ny Cajal(1852-1934)與其手繪的小腦浦肯野神經(jīng)元以及不同形態(tài)的樹突棘。圖片引自參考文獻[1]。
??? 圖2：A：四種樹突棘類型和偽足的形態(tài)示意圖。B：正常發(fā)育過程中(黑線)以及孤獨癥(粉色)、精神分裂癥(綠色)、阿爾茨海默癥(藍色)等疾病狀態(tài)下，腦內(nèi)樹突棘數(shù)量的變化。圖片引自參考文獻[1]。
??? 圖3：(A) 小鼠觸須接受到的感覺刺激傳入到軀體感覺皮層神經(jīng)元（虛線為其傳導(dǎo)途徑）。(B)軀體感覺皮層桶狀區(qū)域第2/3層錐體神經(jīng)元的樹突棘示例。(C) 軀體感覺皮層神經(jīng)元樹突棘數(shù)目在正常（綠色）和修剪缺陷（灰色）情況下隨年齡變化的趨勢。(D) Cadherin/catenin復(fù)合物介導(dǎo)樹突棘修剪的競爭模型：由感覺經(jīng)驗所帶來的神經(jīng)電活動增強導(dǎo)致相鄰樹突棘之間相互競爭胞內(nèi)的cadherin/catenin復(fù)合物，這一競爭導(dǎo)致后者在樹突棘之間的重新分布：獲得cadherin/catenin復(fù)合物較多的樹突棘得以存留、成熟，而失去該復(fù)合物的樹突棘則被修剪。
參考資料：
??? [1]邊文杰，于翔. 樹突棘的動態(tài)變化與調(diào)控機制. 生命科學(xué), 2015, 27(3): 294-305
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