炎癥反應(yīng)是我們的機(jī)體抵御異源有害物質(zhì)傷害時(shí)產(chǎn)生的一種保護(hù)反應(yīng)。當(dāng)我們的機(jī)體遭遇病原微生物，過(guò)敏原，化學(xué)物質(zhì)刺激或組織損傷時(shí)，這種保護(hù)反應(yīng)就會(huì)發(fā)生。人們往往會(huì)覺(jué)得炎癥部位紅腫，發(fā)熱和疼痛，其實(shí)這些癥狀對(duì)于機(jī)體來(lái)說(shuō)是有益的。我們的這些不適反應(yīng)主要來(lái)源于炎癥局部大量炎癥因子的釋放以及淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，當(dāng)異源物質(zhì)被清除后，這些反應(yīng)就會(huì)慢慢消失。這些保護(hù)性炎癥反應(yīng)的特點(diǎn)是劇烈，快速和局部，這對(duì)于維持人體的穩(wěn)態(tài)是十分必須的。但是有些時(shí)候，炎癥可以引起自身免疫系統(tǒng)功能的紊亂，一些不能識(shí)別自身的淋巴細(xì)胞就會(huì)攻擊自身組織進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷最終引起自身免疫病的發(fā)生。而在另一些情況下，持續(xù)的炎癥反應(yīng)又會(huì)增加許多代謝性疾病，如腫瘤，肥胖，糖尿病以及心血管疾病等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。與一般認(rèn)為的保護(hù)性炎癥反應(yīng)相比，這類炎癥反應(yīng)的并不劇烈，有時(shí)機(jī)體甚至無(wú)法察覺(jué)，但這種低強(qiáng)度的炎癥反應(yīng)會(huì)持續(xù)存在甚至慢慢擴(kuò)散至全身，最終促進(jìn)很多系統(tǒng)性疾病的發(fā)生發(fā)展。不管是急性的炎癥反應(yīng)還是慢性的炎癥反應(yīng)，這些生理病理反應(yīng)都與我們的健康息息相關(guān)，因此，研究這些炎癥反應(yīng)的運(yùn)作機(jī)理對(duì)于我們認(rèn)識(shí)自身免疫系統(tǒng)和預(yù)防治療疾病都十分必要。
人類研究炎癥反應(yīng)的歷史十分悠久。最初人們發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞可以產(chǎn)生一些調(diào)控自身功能的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子對(duì)于炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展都有著調(diào)控作用，根據(jù)其產(chǎn)生的來(lái)源，將其命名為白細(xì)胞介素，簡(jiǎn)稱白介素。白介素的發(fā)現(xiàn)，使得人們對(duì)于炎癥反應(yīng)的認(rèn)識(shí)更加深入，原來(lái)，機(jī)體可以通過(guò)分泌不同的白介素來(lái)調(diào)動(dòng)相應(yīng)的免疫細(xì)胞大軍發(fā)揮不同的功能，比如我們熟知的感染引發(fā)的紅腫發(fā)熱反應(yīng)就是有很多不同白介素介導(dǎo)的。隨后，人們發(fā)現(xiàn)不只是白細(xì)胞，很多細(xì)胞都可以分泌白介素，而白介素的功能也不僅僅是局限在對(duì)于白細(xì)胞的功能調(diào)控，很多細(xì)胞都可以對(duì)白介素做出反應(yīng)。雖然現(xiàn)在仍然在沿用白介素這一統(tǒng)稱，但白介素其實(shí)是一組由多種類型細(xì)胞所分泌的、結(jié)構(gòu)和功能各異的可溶性蛋白，這些分泌出來(lái)的蛋白主要用于不同細(xì)胞間的信息交換。
白介素種類很多且功能各異，但最近研究發(fā)現(xiàn)的一類新型白介素卻對(duì)炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展起著不可忽視的作用，這一類白介素被人們命名為白介素-17，白介素-17的發(fā)現(xiàn)為以前一些有爭(zhēng)議的炎癥現(xiàn)象提供了合理的解釋，同時(shí)也使得人們對(duì)于炎癥信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)更加細(xì)致深入。科學(xué)家從小鼠的T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞中首先發(fā)現(xiàn)了白介素-17A，通過(guò)生物信息學(xué)手段，很快發(fā)現(xiàn)在基因組中還含有其他五個(gè)和白介素-17A同源的基因，由此，人們將這六個(gè)同源的細(xì)胞因子歸入一個(gè)新的白介素家族：白介素-17家族。該家族的細(xì)胞因子被分別命名為白介素-17A到白介素-17F。同時(shí)，人們還找到了它們的受體家族：白介素-17受體A到白介素-17受體E。這些白介素-17細(xì)胞因子可以結(jié)合到相對(duì)應(yīng)的受體成員上從而介導(dǎo)不同的炎癥反應(yīng)。
比如該家族中最具代表性的成員白介素-17A，在機(jī)體受感染或損傷處，遷移過(guò)來(lái)的淋巴細(xì)胞會(huì)分泌白介素-17A。白介素-17A一方面會(huì)誘導(dǎo)炎癥因子以及趨化因子的表達(dá)，從而招募更多的免疫細(xì)胞到達(dá)炎癥部位加劇機(jī)體的炎癥反應(yīng)，另一方面，白介素-17A還會(huì)誘導(dǎo)一些組織修復(fù)相關(guān)因子的表達(dá)從而加速機(jī)體的恢復(fù)。雖然白介素-17A在宿主抗感染和組織修復(fù)過(guò)程中起到擴(kuò)大免疫防御反應(yīng)保護(hù)自身機(jī)體的作用，但是，在很多自身免疫病病人和腫瘤病人當(dāng)中，白介素-17A又是高表達(dá)的，由于它可以誘導(dǎo)很多炎癥因子的表達(dá)，過(guò)高的白介素-17A水平對(duì)于疾病的病理發(fā)展起到惡化作用。很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明，白介素-17A缺失或者抗體中和白介素-17A，可以有效的抑制多種自身免疫病病理程度。針對(duì)白介素-17A的治療性抗體目前正處于研發(fā)之中。除了白介素-17A以外，該家族的另一個(gè)成白介素-17E又具有異于白介素-17A的功能。在機(jī)體遭受過(guò)敏原刺激時(shí)，白介素-17E會(huì)被炎癥部位的多種細(xì)胞分泌出來(lái)擴(kuò)大機(jī)體的體液免疫反應(yīng)。很多臨床病人樣本和動(dòng)物模型試驗(yàn)證明，白介素-17E對(duì)人體抵抗寄生蟲(chóng)感染非常重要，與此同時(shí)，它對(duì)于機(jī)體的過(guò)敏反應(yīng)卻起到促進(jìn)作用，這樣白介素-17E就加劇了哮喘等呼吸道疾病的發(fā)病程度。最近，科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)，在人體遭遇腸道或皮膚炎癥時(shí)，腸道上皮細(xì)胞和皮膚角質(zhì)層細(xì)胞會(huì)分泌白介素-17C，白介素-17C又會(huì)作用于它的分泌細(xì)胞使之快速的對(duì)外來(lái)刺激做出早期反應(yīng)。這樣，這種由白介素-17C介導(dǎo)的早期炎癥反應(yīng)加之隨后白介素-17A介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)，共同構(gòu)成了宿主的粘膜免疫防線，為機(jī)體清除病原微生物維持自身穩(wěn)態(tài)提供了重要屏障。同樣，白介素-17C的持續(xù)存在也會(huì)導(dǎo)致多種自身免疫病的發(fā)生。
白介素-17家族的細(xì)胞因子就如同一把雙刃劍，在急性炎癥反應(yīng)中，它們可以快速的分泌出來(lái)保護(hù)機(jī)體不受外源有害物質(zhì)的危害，而當(dāng)人體產(chǎn)生由于多種遺傳和環(huán)境因素所導(dǎo)致的慢性炎癥時(shí)，它們又會(huì)加速多種慢性疾病的病程。所以，白介素-17家族細(xì)胞因子和人類的健康息息相關(guān)，科學(xué)家所要做的就是研究清楚它們對(duì)于不同炎癥反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制，這會(huì)為防治許多炎癥相關(guān)重大疾病提供寶貴的參考依據(jù)和治療策略。
作者：中科院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所?宋昕陽(yáng)
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