2023年8月23日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊American Journal of Human Genetics在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李昕研究組題為“An RNA informed dosage sensitivity map reflects intrinsic functional nature of genes”的研究論文。該研究提出了新的基因劑量約束的度量方法，并基于此提出孟德爾遺傳顯隱性背后的內(nèi)穩(wěn)態(tài)原理。
孟德爾遺傳疾病為什么會(huì)有顯性和隱性的區(qū)分是一個(gè)長(zhǎng)期未得到充分解答的問題。對(duì)基因劑量約束的全面度量是回答這一問題的關(guān)鍵，然而由于人類群體中基因失活的突變是很罕見的（即所謂的罕見?。到y(tǒng)理解基因的劑量敏感性有很大的難度。研究團(tuán)隊(duì)通過觀察自然人群的遺傳多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)調(diào)控元件的遺傳多態(tài)性也可以反映相應(yīng)基因的劑量敏感性。鑒于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)利用自然人群中的調(diào)控元件（即調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄為RNA的元件）的遺傳多態(tài)性并結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)模型系統(tǒng)性地度量了基因在各個(gè)器官組織中的劑量敏感性。
通過這一新構(gòu)造的覆蓋人體49個(gè)組織16,448個(gè)常染色體基因的劑量敏感性圖譜，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)基因的劑量約束來源于維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的負(fù)反饋機(jī)制。生物控制系統(tǒng)和所有控制系統(tǒng)的原理一致，效應(yīng)器（酶/轉(zhuǎn)運(yùn)體/細(xì)胞因子/受體）是劑量耐受的（對(duì)應(yīng)基因突變是隱性遺傳），而控制器（轉(zhuǎn)錄因子/激酶/離子通道/轉(zhuǎn)錄翻譯機(jī)器）是劑量敏感的（對(duì)應(yīng)基因突變是顯性遺傳）。基于設(shè)定點(diǎn)（set-point）的負(fù)反饋機(jī)制（即控制器根據(jù)系統(tǒng)離設(shè)定點(diǎn)的差來決定效應(yīng)器的調(diào)節(jié)方向），是通量平衡方程（物質(zhì)守恒和能量守恒）的通用解法，也是生命體控制系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)維持的普遍機(jī)制。其中，通量的大小（物質(zhì)流、能量流）是由效應(yīng)基因直接調(diào)節(jié)的，而負(fù)反饋的設(shè)定點(diǎn)（如血糖、體溫、血壓等）是由控制基因所決定的。
基因的劑量敏感性是判斷基因突變的顯隱性和遺傳疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵依據(jù)。該項(xiàng)研究利用人群大數(shù)據(jù)首次在跨組織維度構(gòu)建了基因劑量敏感性度量，這一圖譜為判斷基因突變對(duì)人體健康的影響提供了系統(tǒng)性的參考。同時(shí)，該研究揭示了孟德爾遺傳顯隱性和生命系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的聯(lián)系，并對(duì)疾病的干預(yù)和治療提出了相應(yīng)的啟示。以能量平衡為例，由于負(fù)反饋的機(jī)制，對(duì)效應(yīng)基因（如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)GLUT4/糖原合成GYS2/脂質(zhì)合成DGAT2）的劑量干預(yù)并不能影響系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)或糾正失衡狀態(tài)（即疾病狀態(tài)），對(duì)設(shè)定點(diǎn)（set-point）控制基因的干預(yù)（如葡萄糖感應(yīng)GCK/能量感應(yīng)AMPK/脂質(zhì)感應(yīng)PPAR）能干擾內(nèi)穩(wěn)態(tài)或糾正失衡狀態(tài)。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李昕研究員為本論文通訊作者，博士生董丹玥為本論文第一作者。研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所的支持。本工作所基于的大數(shù)據(jù)資源來自國(guó)際合作的生物樣本庫(kù)GTEx、gnomAD和UKBiobank。
圖：孟德爾遺傳和生命系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的聯(lián)系
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