6月15日，國際學(xué)術(shù)期刊Blood在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組題為“The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment”的最新研究成果。該研究揭示了骨髓微環(huán)境中轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子ID1對急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia, AML）起始與進(jìn)展的關(guān)鍵作用，為急性髓系白血病（AML）治療提供新的思路和策略。
AML是一種起源于造血干/祖細(xì)胞的惡性疾病，其特征是髓系前體細(xì)胞惡性克隆性增殖和分化為成熟血細(xì)胞的能力受阻。AML作為最常見的成人白血病，其高度的異質(zhì)性影響疾病預(yù)后與轉(zhuǎn)歸。目前，AML的診療隨著藥物和方法的不斷更新已取得很大進(jìn)步，但仍有50%的AML患者總生存時間不超過4年，AML細(xì)胞的異質(zhì)性也導(dǎo)致50%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此我們急需提高對AML發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識并開發(fā)新的治療方法。
AML的發(fā)生發(fā)展往往伴隨基因的異常表達(dá)，該研究團(tuán)隊前期的成果顯示ID1是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因，在白血病細(xì)胞中顯著高表達(dá)。白血病細(xì)胞中ID1與AKT1發(fā)生直接相互作用促進(jìn)AKT1的磷酸化，進(jìn)而加速AML1-ETO驅(qū)動白血病的起始與進(jìn)展。ID1在模擬兒童白血病的MLL-AF9驅(qū)動的白血病胎肝移植小鼠模型和模擬成人白血病的MLL-AF9驅(qū)動的白血病骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。ID1促進(jìn)兒童MLL-AF9驅(qū)動白血病干細(xì)胞的自我更新，而抑制成人MLL-AF9驅(qū)動白血病的發(fā)生。
在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)ID1在AML患者來源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中高表達(dá)，這種高表達(dá)在AML1-ETO和MLL-AF9融合蛋白相關(guān)的白血病中更為顯著。為了研究AML骨髓微環(huán)境中ID1表達(dá)升高的原因，研究人員進(jìn)行ChIP-seq分析發(fā)現(xiàn)，致病融合蛋白AML1-ETO和MLL-AF9直接結(jié)合于BMP6的啟動子區(qū)域。研究人員在AML細(xì)胞中敲低BMP6，隨后將這些細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明AML細(xì)胞中BMP6的低表達(dá)顯著降低與之共培養(yǎng)的基質(zhì)細(xì)胞中ID1的表達(dá)，這提示AML細(xì)胞通過分泌BMP6促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞中ID1的表達(dá)。研究人員通過小鼠移植實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在Id1缺失受體中，AML1-ETO9a和MLL-AF9誘導(dǎo)的AML起始與進(jìn)展顯著延緩，白血病干細(xì)胞的自我更新能力顯著抑制。研究人員通過體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，骨髓基質(zhì)細(xì)胞中ID1缺失能顯著抑制與之共培養(yǎng)的AML細(xì)胞的增殖并引起周期阻滯。
機(jī)制上，研究人員通過對AML受體小鼠的骨髓液進(jìn)行定量蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，骨髓微環(huán)境中Id1調(diào)控分泌型糖蛋白Angptl7表達(dá)加速白血病的發(fā)生發(fā)展。研究人員發(fā)現(xiàn)ANGPTL7能促進(jìn)白血病干細(xì)胞的自我更新。通過向體外共培養(yǎng)系統(tǒng)中添加ANGPTL7重組蛋白，研究人員發(fā)現(xiàn)ID1缺失所引起的AML細(xì)胞增殖抑制和周期阻滯現(xiàn)象得到明顯逆轉(zhuǎn)。通過向AML受體骨髓腔輸注Angptl7重組蛋白，研究人員發(fā)現(xiàn)Id1缺失所引起的AML受體白血病干細(xì)胞減少和生存期延緩現(xiàn)象明顯逆轉(zhuǎn)。
為了進(jìn)一步研究ID1如何調(diào)控ANGPTL7的表達(dá)，研究人員通過質(zhì)譜分析與免疫共沉淀等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ID1羧基端與RNF4氨基端的SIM結(jié)構(gòu)域發(fā)生直接相互作用。RNF4是SP1的E3泛素連接酶，ID1與RNF4相互作用顯著抑制RNF4對SP1的泛素化修飾從而維持了SP1蛋白水平。SP1是ANGPTL7的轉(zhuǎn)錄因子，因此AML骨髓微環(huán)境中ID1通過抑制RNF4-SP1相互作用促進(jìn)了ANGPTL7的表達(dá)，從而影響AML的發(fā)生發(fā)展。
綜上所述，該研究揭示了骨髓微環(huán)境中ID1通過促進(jìn)ANGPTL7的表達(dá)調(diào)控白血病的發(fā)生發(fā)展，也揭示了AML細(xì)胞通過分泌BMP6促進(jìn)骨髓微環(huán)境中ID1的表達(dá)。這條骨髓微環(huán)境和AML細(xì)胞相互影響的環(huán)路可能對臨床AML治療具有指導(dǎo)意義。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究員為該論文通訊作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所費(fèi)明月博士為該論文第一作者。該論文獲得科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金和上海市科技創(chuàng)新行動計劃等的支持。該研究得到上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺的支持。該研究得到多家醫(yī)療和科研單位合作者的大力支持，包括上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院孫曉建研究員、薛愷主任醫(yī)師，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院常春康主任醫(yī)師和吳凌云主任醫(yī)師，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心沈樹紅主任醫(yī)師，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院閆金松主任醫(yī)師，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張群嶺主任醫(yī)師。
圖. 骨髓微環(huán)境中ID1調(diào)控AML的分子機(jī)制示意圖
原文鏈接：https://ashpublications.org/blood/article-lookup/doi/10.1182/blood.2022019537
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