2022年12月1日，國際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所謝東研究組題為“PPDPF promotes the development of mutant KRAS-driven pancreatic ductal adenocarcinoma by regulating the GEF activity of SOS1”的研究成果。該研究揭示了PPDPF在胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用，并為KRAS突變的PDAC患者提供了有潛力的治療策略。
胰腺癌是世界上最惡性的腫瘤之一，胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）約占胰腺癌的95%以上。PDAC患者5年總生存率不到5%。雖然手術(shù)是有效延長PDAC患者生存時(shí)間的唯一治療手段，但腫瘤手術(shù)切除患者的5年生存率仍低于25%。盡管人們對(duì)胰腺癌的機(jī)制認(rèn)識(shí)有了實(shí)質(zhì)性的提高，但目前胰腺癌的治療方法仍然非常有限。因此，探索胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，有助于為PDAC的治療提供潛在的分子靶點(diǎn)。
RAS基因是人類癌癥中最常發(fā)生突變的致癌基因。98%的PDAC患者中KRAS發(fā)生突變，其中G12位點(diǎn)突變占KRAS突變的97%。SOS1是RAS的一個(gè)重要的鳥嘌呤核苷酸交換因子（guanine nucleotide exchange factors, GEF），通過將RAS結(jié)合的GDP轉(zhuǎn)換為GTP，從而激活RAS。EGF激活EGFR后，SOS1被招募到細(xì)胞膜上，并催化RAS結(jié)合的GDP-GTP交換。CDC25和REM結(jié)構(gòu)域是SOS1的核心結(jié)構(gòu)域（合稱為Cat結(jié)構(gòu)域），發(fā)揮催化功能。REM結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)能夠與RAS-GTP結(jié)合的激活異構(gòu)位點(diǎn)。該位點(diǎn)結(jié)合RAS-GTP后，可進(jìn)一步激活負(fù)責(zé)催化的CDC25結(jié)構(gòu)域，進(jìn)而促進(jìn)RAS的GDP-GTP交換。SOS1的GEF活性受到不同機(jī)制的調(diào)控，包括SOS1的膜定位、自抑制及MAPK對(duì)SOS1的C端結(jié)構(gòu)域的磷酸化等。之前的研究顯示GEF可以結(jié)合GTP。然而，目前對(duì)于GEF結(jié)合GTP的意義，以及SOS1是否能夠結(jié)合GTP尚不清楚。
胰腺祖細(xì)胞分化與增殖因子（PPDPF）首次在斑馬魚中被報(bào)道。PPDPF是一種外分泌細(xì)胞決定因子，具有潛在的PDZ, SH2, SH3和GTP結(jié)合位點(diǎn)。但是PPDPF在胰腺癌中的生物學(xué)功能尚不清楚。
本研究發(fā)現(xiàn)PPDPF在胰腺癌中的表達(dá)顯著升高，PPDPF高表達(dá)的患者預(yù)后較差。在胰腺導(dǎo)管腺癌小鼠模型中敲除Ppdpf顯著抑制Kras突變驅(qū)動(dòng)的PDAC的發(fā)生發(fā)展。此外，研究人員還證明了PPDPF可以結(jié)合GTP，并將GTP提供給SOS1，從而增強(qiáng)其GEF活性，促進(jìn)KRAS的活化。該項(xiàng)研究揭示了PPDPF在PDAC中的新功能和KRAS活化調(diào)控的新機(jī)制，為PDAC提供了一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士倪謙枝和博士生朱兵為文章的共同第一作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李晶晶副研究員和謝東研究員為本文的通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院的經(jīng)費(fèi)支持，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
????圖. PPDPF調(diào)控KRAS活化的機(jī)制示意圖
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