2022年11月15日，iScience在線發(fā)表了營養(yǎng)與健康所研究成果“Archaic introgression contributed to the pre-agriculture adaptation of vitamin B1 metabolism in East Asia”。該研究分析了全球人群3823個(gè)全基因組，結(jié)合古人DNA數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)維生素B1代謝通路中涉及的基因在東亞人群受到特異性正向自然選擇；研究進(jìn)一步鑒定了東亞人群中適應(yīng)性單倍型的起源，估計(jì)出東亞人群特異性自然選擇發(fā)生的時(shí)間及潛在的進(jìn)化驅(qū)動(dòng)力。研究結(jié)果提示東亞人群和全球其他人群的維生素B1的代謝能力和機(jī)制可能存在差異，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)營養(yǎng)學(xué)的進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供了群體遺傳和進(jìn)化生物學(xué)線索和科學(xué)依據(jù)。
維生素B1是一種人體必需的微量營養(yǎng)物質(zhì)，在碳水化合物代謝、免疫系統(tǒng)等發(fā)揮重要功能。維生素B1缺乏導(dǎo)致的腳氣病在19到20世紀(jì)在東亞以大米為主食的地區(qū)廣泛流行。人們在尋找預(yù)防腳氣病方法的過程中，發(fā)現(xiàn)了維生素B1，并且進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了如今廣為人知的多種維生素。如今，大規(guī)模維生素B1缺乏已不多見。但是仍存在多種新形式的維生素B1缺乏癥狀。如研究發(fā)現(xiàn)糖尿病病人普遍存在血漿中維生素B1含量偏低的癥狀。此外，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素B1可以提高免疫系統(tǒng)功能。如有研究表明補(bǔ)充維生素B1可以做為一種治療新冠患者的輔助手段。這些發(fā)現(xiàn)使得維生素B1受到越來越多的重視。但是有關(guān)研究多集中在補(bǔ)充維生素B1以消除對應(yīng)的維生素B1缺乏癥狀，而缺乏對維生素B1代謝通路中涉及到的基因的遺傳學(xué)研究。人群間的維生素B1的代謝能力是不是有差異？這種差異的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是什么？類似這些問題仍不清楚。
該研究首先依據(jù)對3823個(gè)全球人群的全基因組測序數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)了在維生素B1代謝通路涉及的7個(gè)編碼蛋白質(zhì)的基因中有3個(gè)基因（SLC19A2, SLC35F3, SLC35F43）在東亞人群和其他大洲人群有極顯著的差異（圖1）；如有些基因單倍型在東亞人群達(dá)到極高頻，而在非洲人群中完全缺失，在歐洲人群中缺失或頻率極低，提示這些基因的單倍型在東亞人群中是特異性存在，進(jìn)一步分析表明這些基因在東亞人群演化歷史中經(jīng)受過正向自然選擇。
圖1?維生素B1代謝基因在東亞人群受到特異性的自然選擇
該研究進(jìn)一步追溯適應(yīng)性單倍型的起源，發(fā)現(xiàn)其中SLC35F3, SLC35F4的適應(yīng)性單倍型可能源自遠(yuǎn)古人類。通過分析比對這些基因的適應(yīng)性單倍型和尼安德特人等古人的基因組序列，發(fā)現(xiàn)SLC35F4的適應(yīng)性單倍型和尼安德特人的單倍型有極高的匹配率（>90%），提示這種單倍型源自現(xiàn)代人祖先和尼安德特人或類似古人的遺基因交流的可能性很大。有趣的是，SLC35F3的適應(yīng)性單倍型匹配不到目前已測出的古人基因組上，但是其是否來源于目前尚未采樣的古人仍需進(jìn)一步探索。
維生素B1的一個(gè)重要功能是促進(jìn)碳水化合物的代謝。為了驗(yàn)證在東亞地區(qū)農(nóng)業(yè)發(fā)生后人群飲食結(jié)構(gòu)的改變是否是這種適應(yīng)性選擇的進(jìn)化驅(qū)動(dòng)力。該研究通過分析當(dāng)代人群的基因組數(shù)據(jù)，并結(jié)合不同歷史時(shí)期古現(xiàn)代人基因組數(shù)據(jù)去估計(jì)受選擇單倍型在不同歷史時(shí)期的頻率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)受到選擇的單倍型在1萬年前已達(dá)到了高頻，而在近1萬年內(nèi)頻率未發(fā)生大的改變（圖2）。該分析結(jié)果進(jìn)一步表明適應(yīng)性進(jìn)化在1萬年前已經(jīng)完成。這可能也提示農(nóng)業(yè)發(fā)生后人群飲食結(jié)構(gòu)的改變并非自然選擇的原初驅(qū)動(dòng)力。
圖2?適應(yīng)性選擇發(fā)生在東亞地區(qū)1萬年以前
總體而言，該研究發(fā)現(xiàn)維生素B1代謝通路相關(guān)基因（SLC19A2, SLC35F3, SLC35F4）在東亞人群受到特異性的正向自然選擇，其中有的適應(yīng)性單倍型源自現(xiàn)代人祖先和已經(jīng)滅絕的尼安德特人或類似遠(yuǎn)古人類的基因交流，并且推斷東亞人群特異性的適應(yīng)性進(jìn)化很可能發(fā)生在東亞地區(qū)農(nóng)業(yè)文明之前，提示農(nóng)業(yè)大規(guī)模發(fā)展以后東亞人群飲食結(jié)構(gòu)的改變并非適應(yīng)性進(jìn)化的原初進(jìn)化驅(qū)動(dòng)力。
該研究的結(jié)果提示東亞人群和其他大洲人群對維生素B1的代謝能力可能存在差異。進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)和大型人群隊(duì)列研究有助于揭開不同遺傳背景的個(gè)體對維生素B1的需求是否存在差異。從進(jìn)化的角度研究營養(yǎng)物質(zhì)代謝基因在人群間的差異性和探索其形成機(jī)制，有助于理解不同遺傳背景的人對營養(yǎng)元素的代謝能力差異的遺傳基礎(chǔ)和分子機(jī)制，最終促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展和制定人群特異性的營養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后馬西獻(xiàn)為本文第一作者；復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐書華教授為本文通訊作者。該項(xiàng)工作獲得了上海市“超級博士后”激勵(lì)計(jì)劃的支持，同時(shí)獲得了國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、中國科學(xué)院先導(dǎo)專項(xiàng)、上海市國際人類表型組計(jì)劃市級科技重大專項(xiàng)等基金的資助。
論文鏈接：https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(22)01886-7
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