2022年10月16日，國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Nucleic Acids Research在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/人類表型組研究院徐書華教授團(tuán)隊(duì)、中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所張國(guó)慶研究員、復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院樊少華研究員合作開(kāi)發(fā)的人類基因組結(jié)構(gòu)變異數(shù)據(jù)庫(kù)PGG.SV（https://www.biosino.org/pggsv/），文章題為“PGG.SV: a whole-genome-sequencing-based structural variant resource and data analysis platform”。該數(shù)據(jù)庫(kù)通過(guò)收集全球人群的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，專注于基因組結(jié)構(gòu)變異數(shù)據(jù)的挖掘和整合，為人類基因組結(jié)構(gòu)變異的研究提供了一個(gè)數(shù)據(jù)獲取、信息查詢和在線分析的綜合平臺(tái)。
基因組結(jié)構(gòu)變異（SVs）主要包括基因組上大片段的DNA缺失、插入、片段重復(fù)等變異類型，大量研究表明SV與癌癥、自閉癥、神經(jīng)發(fā)育障礙等多種復(fù)雜遺傳病有關(guān)，近年來(lái)在醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)領(lǐng)域中持續(xù)受到關(guān)注。隨著基因組測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步和普及，大量的結(jié)構(gòu)變異被不斷發(fā)現(xiàn)和研究，一些具有強(qiáng)致病性的結(jié)構(gòu)變異也逐漸得到驗(yàn)證。研究團(tuán)隊(duì)旨在通過(guò)構(gòu)建一個(gè)具有代表性、多樣性的健康人群基因組結(jié)構(gòu)變異數(shù)據(jù)集，一方面為遺傳病患者的結(jié)構(gòu)變異研究提供可靠的對(duì)照樣本，另一方面對(duì)變異功能的注釋和預(yù)測(cè)，也將有效縮小致病性突變的篩選范圍，為相關(guān)領(lǐng)域研究者提供有效的指導(dǎo)和幫助。
由于結(jié)構(gòu)變異在不同地區(qū)和民族之間存在顯著差異和多樣性，而現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)和公共數(shù)據(jù)集各自采用不同分析流程，因此一直缺乏一個(gè)具有人群樣本和新一代測(cè)序數(shù)據(jù)代表性的結(jié)構(gòu)變異資源和分析平臺(tái)，尤其對(duì)東亞人群樣本的覆蓋度嚴(yán)重不足。研究團(tuán)隊(duì)整合了大規(guī)模的測(cè)序數(shù)據(jù)，包括全球177個(gè)代表性地區(qū)和族群的6,048個(gè)全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，特別是對(duì)我國(guó)豐富的民族多樣性特征進(jìn)行了深度分析，首次覆蓋了我國(guó)50個(gè)少數(shù)民族。截至論文發(fā)表，數(shù)據(jù)庫(kù)共收錄了584,277個(gè)結(jié)構(gòu)變異，并將在未來(lái)持續(xù)增加。此外，PGG.SV首次納入了三代長(zhǎng)讀長(zhǎng)（long-reads）測(cè)序數(shù)據(jù)，其在結(jié)構(gòu)變異的檢測(cè)中具有更大優(yōu)勢(shì)，特別是在插入序列的檢測(cè)和判定方面，其效果顯著優(yōu)于二代測(cè)序技術(shù)。先前的大規(guī)模結(jié)構(gòu)變異數(shù)據(jù)庫(kù)均基于二代測(cè)序或基因芯片數(shù)據(jù)構(gòu)建。研究團(tuán)隊(duì)產(chǎn)生和收集了1,030個(gè)三代測(cè)序基因組，并首次采用三代測(cè)序與二代測(cè)序結(jié)合的方式構(gòu)建結(jié)構(gòu)變異數(shù)據(jù)庫(kù)，從而大幅提升了結(jié)構(gòu)變異檢測(cè)結(jié)果的數(shù)量和質(zhì)量。
圖1 PGG.SV數(shù)據(jù)處理流程示意圖
在數(shù)據(jù)庫(kù)功能上，PGG.SV提供了簡(jiǎn)潔友好的查詢功能，提供不同族群結(jié)構(gòu)變異在基因組位置上的精確展示，以及全球各個(gè)族群之間的頻率差異等統(tǒng)計(jì)信息。利用研究組先前積累的優(yōu)勢(shì)，PGG.SV與徐書華教授團(tuán)隊(duì)此前開(kāi)發(fā)的PGG.SNV等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行聯(lián)動(dòng)，借助連鎖不平衡和基因組空間位置信息，將單核苷酸變異（SNV）的詳細(xì)結(jié)果與結(jié)構(gòu)變異相結(jié)合，以增強(qiáng)數(shù)據(jù)多樣性的解析功能。此外，PGG.SV提供了豐富的臨床效應(yīng)分析和預(yù)測(cè)分析功能，根據(jù)與結(jié)構(gòu)變異存在關(guān)聯(lián)的基因和調(diào)控元件，提供對(duì)其潛在表型、功能的預(yù)測(cè)和富集分析，以及由特定疾病和表型檢索相關(guān)結(jié)構(gòu)變異的工具，以便有臨床研究等需求的用戶使用。
最后，PGG.SV還支持豐富的在線分析和可視化功能。一方面，研究團(tuán)隊(duì)提供對(duì)用戶提交的結(jié)構(gòu)變異結(jié)果的比較和注釋，以便使用者了解自己的目標(biāo)樣本與數(shù)據(jù)庫(kù)提供的對(duì)照樣本之間的差異；另一方面，研究團(tuán)隊(duì)還提供結(jié)構(gòu)變異可視化功能，能夠在人類基因組上檢索用戶提交的DNA序列、展示相關(guān)變異的基因組位置，以及提供對(duì)變異空間結(jié)構(gòu)變化的精細(xì)可視化。
圖2 PGG.SV界面示意圖
總體而言，PGG.SV提供了一個(gè)高質(zhì)量的人群基因組結(jié)構(gòu)變異數(shù)據(jù)資源，基于新一代測(cè)序數(shù)據(jù)對(duì)人類基因組結(jié)構(gòu)變異信息檢測(cè)和展示進(jìn)行了大幅度提升，尤其是首次較為全面地覆蓋了東亞人群和中國(guó)人群的結(jié)構(gòu)變異多樣性，并提供相關(guān)基因和潛在臨床效應(yīng)的注釋。此外，該平臺(tái)也提供了包括病例對(duì)照研究在內(nèi)的多種在線分析功能，以及人類基因組結(jié)構(gòu)變異的可視化工具。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王亦民、凌鋆超和復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院龔嬌為本文共同第一作者。徐書華教授、張國(guó)慶研究員和樊少華研究員為本文共同通訊作者。該研究工作得到了國(guó)家基金委基礎(chǔ)科學(xué)中心、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)專項(xiàng)、英國(guó)皇家學(xué)會(huì)牛頓基金、人類表型組上海市市級(jí)重大專項(xiàng)等基金的資助。
原文鏈接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac905/6761741?login=false
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