2022年2月16日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所詹麗杏研究組題為“Lin28B-high breast cancer cells promote immune suppression in the lung pre-metastatic niche via exosomes and support cancer progression”的最新研究成果，闡釋了多潛能因子Lin28B在乳腺癌轉(zhuǎn)移前肺組織免疫微環(huán)境調(diào)控中的作用、機(jī)制和臨床意義。
三陰性乳腺癌是惡性程度最高的乳腺癌亞型，臨床上以侵襲性強(qiáng)、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移為主要表現(xiàn)。由于雌激素受體、孕激素受體和HER2 擴(kuò)增的缺乏，使得其對(duì)內(nèi)分泌治療和靶向治療均不敏感，目前主要依靠化療和放療，約40~50%患者在接受根治手術(shù)后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，患者平均5年生存率不足15%。因此研究乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌早期轉(zhuǎn)移機(jī)制，揭示干預(yù)新靶點(diǎn)是當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題。
在腫瘤生長(zhǎng)早期階段，肺組織即可有腫瘤細(xì)胞到達(dá)，到達(dá)的腫瘤細(xì)胞有的處于生長(zhǎng)停滯的靜止?fàn)顟B(tài)，有的則啟動(dòng)轉(zhuǎn)移灶的形成，那么發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺組織免疫微環(huán)境有什么規(guī)律呢？研究表明，腫瘤細(xì)胞的局部生長(zhǎng)受到周?chē)h(huán)境的調(diào)節(jié)，如肺基質(zhì)細(xì)胞分泌的因子由于抑制腫瘤生長(zhǎng)而使細(xì)胞處于休眠狀態(tài)。那么，這些轉(zhuǎn)移細(xì)胞的免疫監(jiān)控是如何被抑制從而啟動(dòng)轉(zhuǎn)移，并且原位腫瘤遠(yuǎn)程調(diào)控肺組織微環(huán)境及其免疫細(xì)胞活性狀態(tài)的機(jī)制是什么，我們?nèi)运跎佟?/p>
在本研究中，研究人員首先依據(jù)人乳腺癌組織芯片樣本和公共數(shù)據(jù)庫(kù)信息，發(fā)現(xiàn)多潛能因子Lin28B的高表達(dá)與乳腺癌（特別是三陰性乳腺癌）患者預(yù)后不良密切相關(guān)，Lin28B高表達(dá)特異促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移，與骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。進(jìn)一步，研究人員通過(guò)特定乳腺癌原位移植小鼠模型證明了Lin28B的促轉(zhuǎn)移前免疫微環(huán)境抑制作用，而這是乳腺癌肺轉(zhuǎn)移關(guān)鍵因素。機(jī)制上，他們發(fā)現(xiàn)，Lin28B表達(dá)使轉(zhuǎn)移前肺組織中性粒細(xì)胞聚集增多和N2轉(zhuǎn)化新機(jī)制，證實(shí)PD-L2和異常表達(dá)的細(xì)胞因子流調(diào)控N2轉(zhuǎn)化的中性粒細(xì)胞增高，從而抑制轉(zhuǎn)移前肺組織CD4+/CD8+ T細(xì)胞的增殖、活化和Th1分化，因而促進(jìn)局部抑制性免疫微環(huán)境形成。在此基礎(chǔ)上，他們發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤外泌體足以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前肺組織免疫抑制和肺轉(zhuǎn)移發(fā)生，Lin28B表達(dá)使原位腫瘤內(nèi)ALDH+干細(xì)胞比例上調(diào)，這群細(xì)胞分泌的外泌體由包含低含量的let-7s家族成員，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移前肺組織成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分別釋放增多的CXCLs、IL-6和IL-10，由此引起中性粒細(xì)胞召集和N2轉(zhuǎn)化。因此，當(dāng)采用IL-6和PD-L2的聯(lián)合干預(yù)，明顯解除轉(zhuǎn)移前肺組織的免疫抑制，抑制Lin28B引起的肺轉(zhuǎn)移，表明免疫抑制是Lin28B引起肺轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)制以及早期機(jī)制。
綜上，該研究發(fā)現(xiàn)Lin28B經(jīng)外泌體途徑，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移前肺組織細(xì)胞因子表達(dá)進(jìn)而改變中性粒細(xì)胞表型和T細(xì)胞免疫狀態(tài)產(chǎn)生肺轉(zhuǎn)移的作用機(jī)理。由于Lin28B在三陰性乳腺癌中的廣泛表達(dá)，本研究也提示，免疫抑制可能是三陰性乳腺癌肺轉(zhuǎn)移早期微環(huán)境普遍存在的機(jī)制，這一線索為免疫治療方法干預(yù)肺早期微環(huán)境提供了新思路。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所詹麗杏研究員為該論文通訊作者，祁美艷副研究員和華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院甲乳外科夏耘副主任醫(yī)師為共同第一作者。該研究獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目、恩施州科技計(jì)劃研究與開(kāi)發(fā)等項(xiàng)目的資助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28438-x
圖注：Lin28B通過(guò)外泌體調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移前肺組織免疫抑制促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移新機(jī)制
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