2021年10月21日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究組聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的蔣晶晶研究團(tuán)隊(duì)在Diabetes期刊在線發(fā)表了標(biāo)題為“Hepatic P38 Activation Modulates Systemic Metabolism Through Fgf21-Mediated Interorgan Communication”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)肝臟p38激活是肝臟脂肪變性的驅(qū)動(dòng)因素，而肝臟FGF21表達(dá)和分泌的增加及其受體輔因子β-Klotho（KLB）表達(dá)的下調(diào)，在肝臟p38激活誘導(dǎo)脂肪肝形成過程中起重要作用。這項(xiàng)研究為尋找非酒精性脂肪肝（NAFLD）的發(fā)病機(jī)制提供了新的線索。
NAFLD是肥胖的常見并發(fā)癥，已成為當(dāng)前全球重要的公共健康問題之一。雖然多種模型表明遺傳、生理和環(huán)境因素參與調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝和肝臟脂肪變性的發(fā)生發(fā)展，但肝臟脂質(zhì)堆積的機(jī)制仍然需要更深入的研究。既往研究表明，無論是在饑餓還是在遺傳或飲食誘導(dǎo)的脂肪肝小鼠模型中，肝臟中p38的磷酸化水平顯著上升，然而p38的激活是肝臟脂質(zhì)堆積的原因還是結(jié)果尚不清楚。FGF21是新型的內(nèi)分泌激素，主要由肝臟分泌，對(duì)機(jī)體多個(gè)組織有重要的代謝調(diào)控作用。FGF21類似物對(duì)多種代謝性疾病都有潛在的應(yīng)用前景。FGF21是NAFLD的血清標(biāo)志物，患者血清的FGF21水平顯著升高，肝臟FGF21表達(dá)增加。以往的研究還提示，NAFLD動(dòng)物模型的多個(gè)組織存在FGF21抵抗。但FGF21的生理功能及其在NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中的作用和相關(guān)病理生理機(jī)制并不清楚。
研究團(tuán)隊(duì)首先利用MKK6腺病毒在小鼠肝臟中激活p38，發(fā)現(xiàn)肝臟p38的激活能夠造成嚴(yán)重的脂肪肝，并伴隨肝臟脂質(zhì)代謝異常、脂肪組織重量減少、血清中脂肪酸水平增加、外周組織胰島素敏感性增加。有意思的是，在肝原代細(xì)胞上則觀察不到p38激活對(duì)肝臟脂質(zhì)代謝的影響，這提示肝臟p38激活誘導(dǎo)肝臟的脂質(zhì)堆積可能涉及組織互作機(jī)制。利用肝臟特異p38α敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)肝臟MKK6過表達(dá)所引起的代謝效應(yīng)完全依賴于肝臟p38α。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MKK6過表達(dá)誘導(dǎo)的p38激活可以通過XBP1調(diào)控肝臟FGF21的表達(dá)和分泌，從而促進(jìn)脂肪組織的水解，血清脂肪酸水平的增加。肝臟特異性p38α敲除可以完全消除肝臟MKK6過表達(dá)對(duì)FGF21表達(dá)和分泌的調(diào)控作用。此外，利用FGF21肝臟敲減小鼠，發(fā)現(xiàn)由MKK6過表達(dá)誘導(dǎo)的p38激活所造成的肝臟脂質(zhì)堆積和其他代謝變化，也完全依賴于肝臟FGF21。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，p38激活能夠促進(jìn)KLB的泛素化和降解，導(dǎo)致KLB蛋白水平下降，造成肝臟FGF21抵抗，進(jìn)而促進(jìn)脂質(zhì)過度積累。
綜上，該研究發(fā)現(xiàn)肝臟p38信號(hào)持續(xù)激活，一方面將促進(jìn)肝臟FGF21表達(dá)和分泌，加快脂肪組織動(dòng)員，導(dǎo)致大量脂肪酸進(jìn)入肝臟，并通過底物推動(dòng)機(jī)制促進(jìn)脂質(zhì)在肝臟的異位沉積；另一方面通過下調(diào)KLB，抑制FGF21在肝臟中作用，造成肝臟FGF21抵抗，進(jìn)而促進(jìn)脂肪肝的形成。該項(xiàng)研究提供了肝臟p38和肝臟FGF21通過組織間的相互作用調(diào)控機(jī)體代謝的生理學(xué)和遺傳學(xué)證據(jù)，提高了對(duì)NAFLD的發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)水平，對(duì)理解非肥胖性脂肪肝的病理生理也有借鑒作用。
圖：肝臟p38通過調(diào)控FGF21影響機(jī)體代謝
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬醫(yī)院中山醫(yī)院副主任醫(yī)師蔣晶晶為本文的通訊作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士劉威、孫超、博士研究生顏瑩為該論文的第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委員會(huì)及科技部等項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
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