2021年9月2日，國際學術期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究組題為”Long non-coding RNA NR2F1-AS1 induces breast cancer lung metastatic dormancy by regulating NR2F1 and ΔNp63”的最新研究成果，闡釋了長鏈非編碼RNA NR2F1-AS1在乳腺癌細胞肺轉移休眠調控中的功能、作用機制及臨床意義。
乳腺癌是女性健康的主要威脅之一，乳腺癌細胞轉移到肺、腦、肝、骨等重要器官是乳腺癌患者死亡的主要原因。在轉移過程中，播散到遠端器官的腫瘤細胞往往會進入休眠狀態(tài)，其特點是增殖緩慢、持續(xù)存活、對輔助化療等治療策略耐受。轉移休眠在臨床上是一種威脅，因為單個腫瘤細胞或微小轉移病灶可以存在數(shù)月、數(shù)年甚至數(shù)十年而無法被發(fā)現(xiàn)，且有可能重新激活并導致腫瘤復發(fā)。長期以來，人們已經認識到腫瘤細胞轉移休眠的臨床重要性。然而，我們對于轉移休眠的調節(jié)機制認識還存在諸多空白。
先前的研究已經注意到，休眠的腫瘤細胞可能具有正常干細胞的生長停滯和多能性特征。更重要的是，休眠的腫瘤細胞在長期靜止后保留了引發(fā)新腫瘤的能力，這是腫瘤干細胞樣細胞（Cancer Stem-like Cells, CSCs）的一個決定性特征。但是，目前對腫瘤細胞干性特征與轉移休眠關系的研究結論并不一致。CSCs是指具有增強腫瘤啟動能力的腫瘤細胞亞群，事實上，它們本身可能是異質的。目前的研究表明，在乳腺癌中存在以CD24-CD44+為標志物具有間質樣特征的CSC（M-BCSC）和以ALDH+為標志物具有上皮樣特征的CSC（E-BCSC）兩個不同群體。有趣的是，功能研究表明E-BCSC比M-BCSC具有更強的增殖能力和成瘤性，而M-BCSCs往往是靜止的。這與上皮間質轉化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）后腫瘤細胞趨于生長受阻的觀點一致。這些研究表明CSCs的異質性可能為關于CSCs在轉移休眠中作用的不一致提供解釋。
此項研究發(fā)現(xiàn)，M-BCSC相較E-BCSC具有更強的從原位瘤向外播散的能力，但是播散到肺部的E-BCSC更容易快速形成轉移灶而M-BCSC則傾向于在肺部休眠。通過轉錄組測序分析發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA NR2F1-AS1在休眠的M-BCSC中上調。功能研究表明NR2F1-AS1能夠通過促進腫瘤細胞的EMT提升乳腺腫瘤細胞的M-BCSC特征從而促進原位腫瘤細胞向外播散，同時NR2F1-AS1能夠抑制播散到肺部腫瘤細胞的E-BCSC特征從而抑制腫瘤細胞在肺部的再激活，最終促進乳腺癌細胞的轉移休眠。病人來源的腫瘤樣本分析也證實NR2F1-AS1與腫瘤細胞干性特征和轉移休眠存在明顯的相關性。
綜上所述，這一研究闡釋了NR2F1-AS1在乳腺癌細胞肺轉移休眠調控中的功能機制，并從BCSCs異質性角度解釋了CSCs在轉移休眠中的作用，對于我們理解腫瘤細胞的轉移休眠具有重要理論意義。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究員為該論文通訊作者，博士研究生劉英杰和博士后張沛淵為共同第一作者。該工作還得到了華東師范大學生命科學學院上海市調控生物學重點實驗室廖魯劍教授、山東大學附屬齊魯醫(yī)院楊其峰、上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院楊慶誠教授和復旦大學附屬華山醫(yī)院欽倫秀教授的合作支持。此課題研究得到了中國科學院、中國科學技術部、國家自然科學基金委和中國博士后科學基金的資助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-25552-0
圖. NR2F1-AS1通過NR2F1-ΔNp63信號通路調控乳腺癌細胞轉移休眠的分子機制模式圖
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