2020年7月22日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊Cell Death & Differentiation在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王瑩、時(shí)玉舫研究組題為“Loss of p53 in mesenchymal stem cells promotes alteration of bone remodeling through negative regulation of osteoprotegerin”的最新研究成果。該研究首次揭示了p53通過(guò)調(diào)控osteoprotegerin（OPG）影響間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化以及骨密度的新機(jī)制，提出了間充質(zhì)干細(xì)胞參與腫瘤相關(guān)骨骼重塑的嶄新調(diào)控方式。
間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells, MSCs）是存在于多種組織內(nèi)的成體干細(xì)胞。因其具有多向細(xì)胞分化潛能、組織微環(huán)境塑造以及免疫調(diào)節(jié)能力，在維持組織穩(wěn)態(tài)、調(diào)控疾病進(jìn)展過(guò)程中扮演了關(guān)鍵作用。作為重要的抑癌基因，p53參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、代謝等多種生命過(guò)程從而深刻地影響了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，p53突變不僅會(huì)發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中，在腫瘤相關(guān)間充質(zhì)細(xì)胞中也普遍存在p53基因的改變。然而，p53基因影響MSCs細(xì)胞分化、微環(huán)境塑造的作用和機(jī)制尚不明確。
本課題研究人員利用p53基因缺陷小鼠、間充質(zhì)干細(xì)胞p53條件性缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)p53缺失誘發(fā)了明顯的骨密度增加現(xiàn)象；而體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)證明骨密度的增加與顯著增強(qiáng)的MSCs成骨分化能力密切相關(guān)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，p53缺陷小鼠血漿OPG的水平明顯升高，提示p53通過(guò)調(diào)控OPG的表達(dá)影響成骨分化和骨密度。利用p53敲低和激活實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)MSCs是OPG的主要來(lái)源之一， p53可以在轉(zhuǎn)錄水平抑制OPG的表達(dá)，而高水平的OPG亦可以抑制破骨細(xì)胞的分化。骨轉(zhuǎn)移腫瘤常常誘發(fā)骨骼重塑，為研究p53缺失與腫瘤誘發(fā)骨骼重塑的關(guān)系，作者利用臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)OPGhip53low的基因特征與前列腺癌患者不良預(yù)后相關(guān)，而前列腺癌骨轉(zhuǎn)移小鼠模型中，雄激素可以下調(diào)p53的表達(dá)，并營(yíng)造高骨密度微環(huán)境。本研究的亮點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)p53可以通過(guò)OPG調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化繼而引發(fā)骨密度改變；而在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中模型中，雄激素對(duì)MSCs中p53的下調(diào)和OPG的上升是導(dǎo)致腫瘤相關(guān)骨密度增加的原因之一。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所Tania Velletri、黃寅和王瑜為共同第一作者。王瑩研究員、時(shí)玉舫研究員和羅馬第二大學(xué)Gerry Melino教授為共同通訊作者。這項(xiàng)工作得到了秦駿研究員的大力支持。該課題得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院以及國(guó)家自然科學(xué)基金委中意國(guó)際合作等項(xiàng)目的資助。感謝上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)以及動(dòng)物平臺(tái)的支持。（科技處）
圖注：p53通過(guò)調(diào)控OPG影響間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化以及腫瘤相關(guān)骨骼重塑示意圖
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