2020年5月4日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇研究組在美國癌癥研究協(xié)會（AACR）核心雜志Cancer Research在線發(fā)表題為“Senescent stromal cells promote cancer resistance through SIRT1 loss-potentiated overproduction of small extracellular vesicles”的長篇論文。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)人源基質(zhì)細(xì)胞在進(jìn)入衰老狀態(tài)之后，會生成大量的小胞外囊泡，后者持續(xù)不斷的進(jìn)入微環(huán)境空間。在化療背景下的癌癥患者體內(nèi)，衰老細(xì)胞衍生的小胞外囊泡加劇病灶中殘存癌細(xì)胞惡性進(jìn)展并促使其獲得耐藥性，從而造成臨床患者顯著較差的預(yù)后。此外，微環(huán)境中衰老基質(zhì)細(xì)胞釋放、最終進(jìn)入外周血循環(huán)的小胞外囊泡實(shí)際上有跡可循，檢驗(yàn)人員可以通過常規(guī)手段檢測其含量的動態(tài)變化，從而可作為將來臨床中判斷組織損傷和病人療后生存的一個(gè)準(zhǔn)確指標(biāo)。
由細(xì)胞釋放到胞外空間中的膜性囊泡，統(tǒng)稱為胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs），一般是脂質(zhì)雙分子層包繞形成的半球狀結(jié)構(gòu)，而其中直徑在30-150 nm之間的則屬于小胞外囊泡。小胞外囊泡作為細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜、可溶或結(jié)構(gòu)性蛋白、多種脂質(zhì)、遺傳物質(zhì)的載體，代表著一種重要的胞間通訊方式。研究表明，小胞外囊泡具有重要生物功能和特定生理意義，而其排放的數(shù)量、種類以及內(nèi)含載物的構(gòu)成變化與疾病密切相關(guān)。對小胞外囊泡的深入研究有助于理解其生物功能和作用機(jī)制，同時(shí)也有助于疾病的診斷和治療，因而擁有巨大的臨床應(yīng)用前景。
衰老細(xì)胞在人體衰老的進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，近年來已經(jīng)成為一個(gè)新興和高效的抗衰老靶點(diǎn)。衰老細(xì)胞可以通過SASP分泌幾十甚至上百種不同的蛋白質(zhì)，其中不少組分同衰老及衰老相關(guān)疾病有直接的因果關(guān)系，這也解釋了為何衰老機(jī)體總是被一系列炎癥相關(guān)癥狀所困擾。然而，人體內(nèi)的衰老細(xì)胞在出現(xiàn)SASP的同時(shí)，是否在小胞外囊泡的生物合成與內(nèi)涵構(gòu)成上也已經(jīng)發(fā)生了深刻變化？一旦釋放，這些囊泡對于衰老細(xì)胞周邊的微環(huán)境有何影響？是否同人類重大疾病如癌癥的進(jìn)展密切相關(guān)？在臨床中應(yīng)當(dāng)如何準(zhǔn)確干預(yù)？
研究人員發(fā)現(xiàn)，同機(jī)體正常細(xì)胞相比，衰老基質(zhì)細(xì)胞釋放的小胞外囊泡數(shù)量、粒徑和分布范圍均發(fā)生深刻改變。衰老細(xì)胞中被動激活的轉(zhuǎn)錄機(jī)器NF-κB在驅(qū)動大量SASP因子產(chǎn)生的同時(shí)，也下調(diào)了NAD+-依賴性去乙酰化酶SIRT1這一抗衰老蛋白的表達(dá)。伴隨SIRT1漸進(jìn)性衰退的，則是全蛋白組泛素化水平的明顯上升。與此同時(shí)，多亞基液泡H+-ATPase（V-ATPase）的催化亞基A（ATP6V1A）表達(dá)降低，造成衰老細(xì)胞溶酶體酸性化（acidification）功能失衡，最終導(dǎo)致小胞外囊泡的胞內(nèi)合成與胞外釋放大幅增加。在SIRT1激活劑SRT2104（或SRT1720）的作用下，衰老基質(zhì)細(xì)胞合成胞外囊泡的能力被顯著控制。在腫瘤微環(huán)境中，衰老細(xì)胞的胞外囊泡能夠改變癌細(xì)胞的表達(dá)譜，包括以磷脂酰膽堿為底物的p-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)家族成員ABCB4表達(dá)上調(diào)，而其所涉及的藥物外排泵活性隨之上升。癌細(xì)胞的這一變化促成了其自身對化療藥物的顯著抵抗，而敲除ABCB4或使用SRT2104則能有效降低衰老基質(zhì)細(xì)胞小胞外囊泡賦予微環(huán)境中癌細(xì)胞的這種獲得性耐藥的潛力。
總之，此項(xiàng)研究揭示了衰老細(xì)胞通過SIRT1下調(diào)導(dǎo)致小胞外囊泡生物合成與釋放活性的增強(qiáng)，造成臨床條件下腫瘤微環(huán)境中的癌細(xì)胞表現(xiàn)為獲得性耐藥、加快患者療后階段疾病復(fù)發(fā)的重要機(jī)制。值得注意的是，該過程中ATP6V1A的表達(dá)降低則使得衰老細(xì)胞溶酶體酸性化功能紊亂，間接解釋了衰老細(xì)胞SA-β-gal染色陽性率上升這一經(jīng)典現(xiàn)象的原因，后者多年來始終作為判斷衰老的標(biāo)準(zhǔn)之一而其深層機(jī)制鮮有報(bào)道。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生韓柳和復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院泌尿外科龍啟來為該論文共同第一作者，孫宇研究員為通訊作者。這項(xiàng)工作得到復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院郭劍明教授、中國醫(yī)科大學(xué)曹流教授、蘇州大學(xué)秦樾教授、英國倫敦帝國理工學(xué)院Eric Lam教授和濱州醫(yī)學(xué)院姜靜副教授等的大力協(xié)助。該研究獲得國家科技部、自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院等部門的經(jīng)費(fèi)資助，同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持。
原文鏈接：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/05/02/0008-5472.CAN-20-0506.abstract
微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞在化療損傷背景下進(jìn)入衰老狀態(tài)并合成、釋放小胞外囊泡，導(dǎo)致癌細(xì)胞獲得性耐藥并加快患者病情惡化。
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