2019年11月最新一期的國際學(xué)術(shù)期刊Diabetes正式發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所翟琦巍研究組的題為“Sarm1 Gene Deficiency Attenuates Diabetic Peripheral Neuropathy in Mice”的研究成果。該研究揭示了Sarm1基因在糖尿病外周神經(jīng)病變中的作用與機制，為糖尿病外周神經(jīng)病變的防治提供了新思路。由于該研究工作的重要性，Diabetes期刊同期在In This Issue of Diabetes欄目內(nèi)，以Sarm1: Potential Treatment Target for Diabetic Peripheral Neuropathy為題發(fā)表專評（Diabetes 2019, 68(11):2048）。
糖尿病外周神經(jīng)病變是一種常見的糖尿病并發(fā)癥，在糖尿病患者中的發(fā)病率高達50%，但是目前還沒有特異性針對糖尿病外周神經(jīng)的治療藥物，只能通過生活方式的改變、血糖的控制或者鎮(zhèn)痛藥物等來緩解相關(guān)癥狀，所以糖尿病外周神經(jīng)病變的防治還急需尋找新的藥物靶點。緩解糖尿病外周神經(jīng)病變過程中的軸突退變是值得考慮的重要策略。前期的研究發(fā)現(xiàn)WldS突變小鼠，可以有效緩解軸突病變，但翟琦巍研究組前期研究發(fā)現(xiàn)WldS小鼠可以耐受高脂飲食和鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病的發(fā)生（Diabetes 2011, 60(12):3197-3207），導(dǎo)致無法通過WldS小鼠來驗證緩解軸突病變是否可以防治糖尿病外周神經(jīng)病變。近年有報道Sarm1基因敲除在幾種動物模型中都可以顯著緩解軸突退行性病變，但是Sarm1基因敲除是否會影響糖代謝，是否能緩解糖尿病外周神經(jīng)病變還有待研究。
博士生程雅蘭等人在翟琦巍研究員的指導(dǎo)下，研究發(fā)現(xiàn)Sarm1基因敲除對于小鼠的糖代謝、疼痛的敏感性以及足底皮膚表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的密度都沒有顯著影響。通過熱板實驗（hot plate test）、甩尾實驗（tail immersion test）和機械痛覺實驗（von Frey test）等，發(fā)現(xiàn)Sarm1基因的敲除能夠緩解鏈脲佐菌素（streptozotocin）誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型的痛覺遲鈍現(xiàn)象。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，Sarm1基因的缺失可以改善糖尿病小鼠的足底皮膚表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的減少、坐骨神經(jīng)的軸突退變、髓鞘g-ratio的改變以及背根神經(jīng)節(jié)的軸突生長遲緩。更深入的研究發(fā)現(xiàn)，Sarm1基因敲除還能夠顯著抑制鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠坐骨神經(jīng)基因表達譜的改變，尤其是一些與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的基因的變化。
這些研究結(jié)果表明Sarm1基因的缺失能夠緩解小鼠的糖尿病外周神經(jīng)病變，也提示了靶向Sarm1等從而緩解軸突退行性病變，有可能是防治糖尿病外周神經(jīng)病變的有效策略。
該研究得到了中國科學(xué)院營養(yǎng)與健康研究所郭非凡研究員、應(yīng)浩研究員和中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所孫衍剛研究員的幫助，相關(guān)工作在國家自然科學(xué)基金委、科技部和中國科學(xué)院的經(jīng)費支持下完成。
論文鏈接: https://doi.org/10.2337/db18-1233
圖：Sarm1基因的敲除可以緩解糖尿病小鼠的痛覺不敏感現(xiàn)象
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