2019年2月7日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Metabolism在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所時玉舫/王瑩研究組的最新研究成果“IGF-2 Preprograms Maturing Macrophages to Acquire Oxidative Phosphorylation-Dependent Anti-inflammatory Properties”。在該項研究中，研究人員系統(tǒng)分析了低氧條件下間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）的蛋白表達譜，發(fā)現(xiàn)其分泌的胰島素樣生長因子-2（Insulin like growth factor-2, IGF-2）是治療自身免疫性疾病的重要分子，并揭示了IGF2執(zhí)行免疫抑制功能的分子機制及其在對抗自身免疫性疾病中的應(yīng)用潛能。
自1998年MSCs被報道具有免疫抑制功能以來，其在治療自身免疫性疾病中的應(yīng)用前景一直備受矚目。該團隊的前期研究發(fā)現(xiàn)MSCs的免疫抑制作用與其所處的炎癥微環(huán)境密切相關(guān)，一方面炎癥因子賦予MSCs的免疫抑制功能（Cell Stem Cell 2008;2:141-150），另一方面炎癥因子的多樣性和其水平的動態(tài)變化又決定MSCs免疫調(diào)節(jié)能力的可塑性（NatureImmunology 2014;15:1009-1016），這些認(rèn)識對于指導(dǎo)MSCs的合理應(yīng)用具有重要意義。此外，不同微環(huán)境下MSCs的特性優(yōu)化和免疫調(diào)節(jié)機制認(rèn)識也是當(dāng)前國際MSCs治療研究領(lǐng)域的熱點。
通過系統(tǒng)比對不同培養(yǎng)條件下的MSCs對自身免疫性疾病的治療作用，研究發(fā)現(xiàn)低氧培養(yǎng)條件下人源MSCs借以IGF-2有效治療多發(fā)性硬化的動物模型——實驗性自身反應(yīng)性腦脊髓炎。該作用主要依賴于IGF2對于PD-L1high巨噬細(xì)胞的促進作用，并通過PD-L1提高Foxp3+Treg的分化并執(zhí)行對于自身免疫性疾病的抑制作用。對巨噬細(xì)胞的分析，發(fā)現(xiàn)IGF-2不影響成熟巨噬細(xì)胞向具有抗炎功能巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，而是作用于單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化成熟的過程，使得在IGF2調(diào)控下成熟的巨噬細(xì)胞具備持續(xù)的免疫抑制能力。這一作用的形成與IGF-2通過表觀遺傳調(diào)控和代謝重編程使得巨噬細(xì)胞處于對氧化磷酸化的代謝偏向性密切相關(guān)。阻斷線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物V的活性能夠抑制IGF-2重編程巨噬細(xì)胞上PD-L1的高表達和其促進Treg分化的能力。
綜上所述，該研究闡明了低氧條件下MSCs通過IGF2，賦予成熟過程中巨噬細(xì)胞的氧化磷酸化的代謝偏向性，誘導(dǎo)抗炎巨噬細(xì)胞的形成并促進Treg分化，從而有效抑制自身免疫性疾病。相關(guān)研究結(jié)果為自身免疫性疾病的治療提供了新的策略和有效的分子。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生杜黎明和林良宇為共同第一作者，時玉舫研究員和王瑩研究員為共同通訊作者。該研究是中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院和蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院的合作研究，得到了蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院邵常順老師的指導(dǎo)和支持。經(jīng)費支持來自于國家科技部重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)專項、國家自然科學(xué)基金委、蘇州市科技發(fā)展項目、江蘇省科學(xué)技術(shù)研究基金和中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進會等，同時研究得到上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持和幫助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.01.006
圖注：低氧培養(yǎng)下的間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌IGF-2對巨噬細(xì)胞進行代謝重編程使其能夠高表達PD-L1并促進Treg分化，以有效治療自身免疫性疾病。
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