12月28日，國際學術(shù)期刊Proceedings of the National Academy of Sciences在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究院王蘭研究組與上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院孫曉建研究組和美國洛克菲勒大學Robert G. Roeder研究組的合作研究論文“Different roles of E proteins in t(8;21) leukemia: E2-2 compromises the function of AETFC and negatively regulates leukemogenesis”，該研究發(fā)現(xiàn)E蛋白家族成員E2-2能夠通過影響AETFC（AML1-ETO-containing transcription factor complex）復(fù)合體功能從而負性調(diào)控AML1-ETO融合蛋白誘導的t(8;21)急性髓系白血病的發(fā)生。
致病融合蛋白AML1-ETO在t(8:21)白血病發(fā)生的過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，AML1-ETO在白血病細胞中是作為一個穩(wěn)定的蛋白復(fù)合物而存在和發(fā)揮功能的，這個復(fù)合體為AETFC。AETFC是的成員蛋白HEB和E2A屬于E蛋白家族，對于AML1-ETO介導的t(8;21)白血病發(fā)生是非常重要的，有意思的是，研究發(fā)現(xiàn)E蛋白的第三個成員E2-2在t(8;21)白血病細胞中是不表達的，提示E2-2可能是t(8;21)白血病發(fā)生的負調(diào)控因子。因此研究E2-2在白血病發(fā)生中的作用及其機理，能夠進一步加深人們對白血病發(fā)病機制的理解，對白血病的臨床診斷和治療具有重要的指導意義。
研究發(fā)現(xiàn)，過表達E2-2可以特異性地抑制攜帶AML1-ETO融合基因的Kasumi-1細胞生長，并且該作用是依賴于E2-2的bHLH（basic helix-loop-helix）結(jié)構(gòu)域的。對Kasumi-1細胞進行了RNA-seq和ChIP-seq的分析，發(fā)現(xiàn)E2-2能將AETFC轉(zhuǎn)移到一些新的靶基因上，激活與細胞分化相關(guān)的基因例如THPO，誘導白血病細胞向樹突狀細胞分化。在白血病患者標本中，E2-2的表達在M2b亞型中相對較低，并且E2-2的靶基因THPO的表達水平與患者的復(fù)發(fā)率存在相關(guān)性；在小鼠模型中，抑制E2-2的表達能夠加快AML1-ETO介導的白血病發(fā)生。這些結(jié)果表明E2-2可能形成一個新的AETFC亞型，通過調(diào)控AETFC異質(zhì)性從而扮演了t(8:21)白血病的負調(diào)控因子的角色。
綜上所述，該研究闡明了E蛋白家族成員E2-2通過轉(zhuǎn)移AETFC復(fù)合體，激活細胞分化相關(guān)基因THPO，誘導白血病細胞向樹突狀細胞分化，從而抑制白血病發(fā)生的機理，研究結(jié)果為白血病臨床個體化治療提供了可能的新型有效的靶點，并提示了白血病免疫治療的可能性。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究院2015級博士研究生劉娜，上海兒童醫(yī)學中心主治醫(yī)師宋君紅和博士生解楊陽為共同第一作者。本研究得到了上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院陳賽娟院士、陳竺院士，美國邁阿密大學醫(yī)學院Stephen Nimer教授，上海兒童醫(yī)學中心沈樹紅主任醫(yī)師，復(fù)旦大學上海醫(yī)學院的藍斐教授，復(fù)旦大學腫瘤醫(yī)院張群嶺主任醫(yī)師以及上海市婦幼保健中心高菲菲醫(yī)生等的大力支持。該項研究獲得了得到了來自科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、中科院科研基金、醫(yī)學基因組學國家重點實驗室等科研項目的資助，同時也得到了上海營養(yǎng)與健康研究院公共技術(shù)平臺以及動物平臺的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.1809327116
圖：E蛋白家族成員HEB, E2A和E2-2在白血病發(fā)生過程中所扮演的不同角色式。
官方微信
