近日，中國(guó)科學(xué)院－馬普計(jì)算生物學(xué)研究所楊力研究組與上?？萍即髮W(xué)陳佳研究組、楊貝副研究員開(kāi)展合作研究，利用共表達(dá)尿嘧啶糖苷酶抑制劑（uracil DNA glycosylase inhibitor, UGI）的方法，開(kāi)發(fā)了一種基于堿基編輯器3（base editor 3, BE3）的增強(qiáng)型堿基編輯器（enhanced base editor, eBE），實(shí)現(xiàn)了更高準(zhǔn)確度的基因組單堿基編輯。相關(guān)成果“Enhanced base editing by co-expression of free uracil DNA glycosylase inhibitor”，于8月29日在知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》（Cell Research）上在線發(fā)表。
近年內(nèi)興起的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)利用可設(shè)計(jì)的Cas9核酸酶通過(guò)堿基插入、缺失或替換等方式，對(duì)生物體基因組DNA特定片段進(jìn)行改造，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)靶基因的編輯。傳統(tǒng)的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)雖然具有較高的基因敲除效率，但其在執(zhí)行堿基替換（對(duì)譬如基因突變進(jìn)行矯正）的效率通常很低，這也限制了CRISPR/Cas9基因編輯工具從科研向應(yīng)用的全面轉(zhuǎn)化。近期發(fā)展出的堿基編輯（base editing）系統(tǒng)，由CRISPR/Cas9和APOBEC胞嘧啶脫氨酶兩個(gè)獨(dú)立的體系整合而成，可在基因組靶向位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)由胞嘧啶（cytosine, C）向胸腺嘧啶（thymine, T）的編輯改造（Komor et al., Nature?2016）。其中，BE3雖然實(shí)現(xiàn)了較高的C至T編輯效率，但是也伴隨著較高水平的非目的性堿基插入或缺失（insertion/deletion, indel）和C至A或G的編輯副產(chǎn)物，這些都顯著地降低了堿基編輯器在基礎(chǔ)研究和臨床上的深入應(yīng)用。在這項(xiàng)最新的研究中，科研人員在前期對(duì)BE3導(dǎo)致非目的性突變機(jī)制探索的基礎(chǔ)上，利用共表達(dá)UGI的方法，成功開(kāi)發(fā)出了增強(qiáng)型基因組堿基編輯器－eBE。利用多種UGI與BE3共表達(dá)的策略，eBE實(shí)現(xiàn)了更高精度和更高效率的堿基編輯，為堿基編輯技術(shù)在基礎(chǔ)研究及未來(lái)臨床領(lǐng)域的深入應(yīng)用提供了新方法和新思路。
楊力研究員長(zhǎng)期從事組學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)和計(jì)算生物學(xué)研究。該項(xiàng)最新研究成果在陳佳教授、楊力研究員和楊貝副研究員的共同指導(dǎo)下，由楊力研究組研究助理薛尉和上科大2015級(jí)研究生王麗潔、嚴(yán)磊作為共同第一作者主要完成。該項(xiàng)研究得到自國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、上海市科委和上科大科研啟動(dòng)基金的共同支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/cr.2017.111
圖.增強(qiáng)型堿基編輯系統(tǒng)模式圖
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